人體哪個(gè)器官衰老速度最-快？可謂是眾說(shuō)紛紜，不一而足。

研究發(fā)現(xiàn)，不再分裂且失去正常功能細(xì)胞的增加是衰老的標(biāo)志之一。隨著年齡的增長(zhǎng)，人體內(nèi)的DNA損傷逐漸積累，這種損傷被廣泛認(rèn)為是衰老的根源之一。

2024年9月，Cell發(fā)表題為：In vivo DNA replication dynamics unveil agingdependent replication stress的研究文章。結(jié)果顯示肝臟和腎臟的衰老速度比皮膚和腸道等快速增殖的組織更快。并且研究發(fā)現(xiàn)肝臟的DNA隱形損傷積累更多，進(jìn)而加速衰老過(guò)程。

本研究為我們理解衰老機(jī)制提供新視角，了解DNA損傷積累和復(fù)制壓力的關(guān)系，有助于開(kāi)發(fā)針對(duì)特定器官衰老的干預(yù)策略。ATR作為PI3K激酶家族成員之一，是DNA損傷和修復(fù)的關(guān)鍵激酶之一。研究發(fā)現(xiàn)ATR激酶抑制劑能夠恢復(fù)老年小鼠的DNA復(fù)制起始效率，但伴隨炎癥反應(yīng)，不能顯著提高肝細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期的百分比。

更可怕的是肝臟衰老僅僅是開(kāi)始，還會(huì)引發(fā)“連鎖反應(yīng)”，誘導(dǎo)更多器官衰老和功能障礙。

2024年11月13日，Nature子刊發(fā)表題為Hepatocellular senescence induces multi-organ senescence and dysfunction via TGFβ的研究文章，發(fā)現(xiàn)肝臟衰老會(huì)向全身傳播擴(kuò)散，導(dǎo)致多種器官功能障礙。進(jìn)一步的研究確定TGFβ通路是關(guān)鍵，為預(yù)防嚴(yán)重肝病導(dǎo)致的多器官衰竭提供潛在治療靶點(diǎn)。

研究人員認(rèn)為衰老可能不局限于單器官。細(xì)胞衰老常伴隨衰老相關(guān)分泌表型（SASP）現(xiàn)象，造成衰老細(xì)胞分泌大量炎癥因子、活性酶和其他分子，進(jìn)而影響周圍的細(xì)胞和組織。

MDM2是一個(gè)重要的維持細(xì)胞健康的蛋白，與p53蛋白結(jié)合。在缺失MDM2基因的小鼠衰老模型中，p53在肝細(xì)胞積累，造成衰老關(guān)鍵標(biāo)志物p21上調(diào)，肝臟開(kāi)始出現(xiàn)衰老特征，并且這些標(biāo)志物會(huì)擴(kuò)展到腎臟、大腦和肺部，表面衰老細(xì)胞在多個(gè)器官間擴(kuò)散。通過(guò)致癌基因Kras G12D誘導(dǎo)的模型發(fā)現(xiàn)肝衰老能夠誘發(fā)其它器官的衰老現(xiàn)象。

那么有沒(méi)有辦法暫停細(xì)胞衰老的腳步，讓它們重回“青春”呢？

2023年10月，中國(guó)-科-學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所孫宇等人基于SASP廣譜表達(dá)現(xiàn)象，找到了衰老細(xì)胞的“還原鍵”，通過(guò)抑制關(guān)鍵代謝酶：丙酮酸脫氫酶激酶4（PDK4），有效逆轉(zhuǎn)衰老相關(guān)的身體功能障礙。

近期，Science的一篇題為“Metabolic inflexibility promotes mitochondrial health during liver regeneration”的文章提出了相似的觀點(diǎn)。在小鼠模型中脂肪酸累積，誘導(dǎo)PDK4表達(dá)。PDK4是一種負(fù)調(diào)控丙酮酸脫氫酶復(fù)合物并關(guān)閉丙酮酸生成乙酰輔酶A的激酶。通過(guò)抑制PDK4恢復(fù)丙酮酸氧化使肝細(xì)胞繞過(guò)這種代謝不靈活性，從而使ETC功能失調(diào)的肝細(xì)胞得以增殖，促進(jìn)健康的肝臟再生。

總之，衰老是一個(gè)涉及多方面生理變化的過(guò)程，能夠通過(guò)衰老相關(guān)分泌表型（SASP）影響遠(yuǎn)離衰老的其它組織和器官。研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)暫?；蚰孓D(zhuǎn)衰老的關(guān)鍵激酶：PDK4。靶向PDK4有明顯的改善衰老和相關(guān)疾病的潛力，特別是針對(duì)衰老細(xì)胞過(guò)度產(chǎn)生乳酸導(dǎo)致的組織穩(wěn)態(tài)和器官功能障礙。

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【參考文獻(xiàn)】

1. Christos Kiourtis, et al. Hepatocellular senescence induces multi-organ senescence and dysfunction via TGFβ. doi.org/10.1038/s41556-024-01543-3

2. Giacomo G. Rossetti, et al. In vivo DNA replication dynamics unveil aging-dependent replication stress. s  doi.org/10.1016/j.cell.2024.08.034

3. Xun Wang, et al. Metabolic inflexibility promotes mitochondrial health during liver regeneration.  doi.org/10.1126/science.adj4301

4. Xuefeng Dou, et al. PDK4-dependent hypercatabolism and lactate production of senescent cells promotes cancer malignancy. doi.org/10.1038/s42255-023-00912-w