谷胱甘肽(GSH)還原響應型納米藥物載體（二硫鍵載體-磷脂/二親聚合物）
腫瘤組織由于代謝異常，而導致腫瘤細胞內(nèi)存在較強的還原環(huán)境。腫瘤細胞內(nèi)的還原物質
谷胱甘肽(GSH)(2～10 mmol／L)濃度是細胞外GSH濃度(2—20 txmol／L)1 000倍以上，且比正常細胞內(nèi)濃度高4倍，尤其在一些耐藥腫瘤細胞中，GSH甚至要高出10倍∞¨。因此，這種腫瘤細胞內(nèi)外還原性的差異為設計還原響應型納米藥物載體實現(xiàn)腫瘤細胞內(nèi)響應性釋藥提供了一種新的思路。腫瘤細胞內(nèi)除了主要還原性物質GSH外，還存在有硫氧還原蛋白還原酶、二價鐵離子(Fe“)、溶酶體硫醇還原酶(GILT)、半胱氨酸等還原性物質。
近年來，還原響型智能納米藥物載體受到了藥物遞送領域的廣泛關注，并取得了令人鼓舞的研究進展。還原響應型智能納米藥物載體結構中常用的還原敏感化學鍵包括：二硒鍵口、琥珀酰亞胺一硫醚鍵、二硫鍵，其中二硫鍵研究為廣泛。目前報道的還原敏感納米藥物載體大多為聚合物膠束，二硫鍵可位于親水和疏水鏈段連接處、藥物和載體材料之間舊刮以及兩親性高分子材料的疏水鏈段，。常見的還原敏感化學鍵種類、載體結構設計及相關功能如表3所示。
還原響應型納米載體常用于化學藥物的腫瘤細胞內(nèi)觸發(fā)釋放。本課題組通過含有二硫鍵的連
接臂將疏水脫氧膽酸(DOCA)偶聯(lián)于親水長鏈透明質酸(HA)得聚合物HA．SS．DOCA，在水溶液中可自組裝為還原響應型膠束，用于紫杉醇的靶向遞送及腫瘤細胞內(nèi)還原敏感響應釋藥，體外模擬血液、腫瘤胞漿還原環(huán)境下釋放實驗證實，該膠束在正常體液條件下穩(wěn)定存在，但在20 mmol／L GSH還原條件下二硫鍵快速斷裂，膠束解體，藥物快速釋放。體內(nèi)外抗腫瘤實驗結果亦表明，還原敏感膠束具有更強的細胞殺傷能力及抗腫瘤活性。
以二硫代二丙基(DTDP)為還原敏感連接臂，將順鉑(Pt)偶聯(lián)于兩親聚合物聚乙二醇-聚(L一谷氨酸)(PEG—PLG)的疏水鏈PLG上，制備了順鉑的還原敏感高分子前體藥物PEG—P(LG．
DTDP．Pt)。研究表明，該膠束在10mmol／L GSH存在的條件下，二硫鍵快速斷裂，40 h順鉑的釋放量達80％。卵巢癌移植荷瘤小鼠實驗顯示，與游離的Pt相比，該前體藥物PEG．P(LG—DTDP．Pt)具有更強的抑制腫瘤生長的活性。
還原響應型納米載體亦可以實現(xiàn)基因類藥物的腫瘤細胞內(nèi)觸發(fā)釋放。Dong等。3 7。通過二硫鍵將陽離子聚合物聚[2一甲基丙烯酸二甲氨基乙酯(PDMAEMA)]偶聯(lián)于兩親聚合物聚乙二醇一聚己內(nèi)酯(PEG—PCL)的疏水鏈段上，用于負載siRNA。研究表明，在血液條件下，該納米載體穩(wěn)定，而進入富含還原物質的腫瘤細胞后，二硫鍵斷裂，PD-MAEMA/siRNA從PEG．PCL上脫落，促進內(nèi)涵體逃逸，并有效釋放siRNA。
通過還原敏感交聯(lián)劑制備殼交聯(lián)或核交聯(lián)膠束，能夠顯著提高聚合物膠束在體內(nèi)的穩(wěn)定性及靶點藥物釋放的選擇性。用3，3’一二硫代二丙酸(DPA)作為交聯(lián)劑，制備了一種基于聚
(g一芐基．L．谷氨酸酯)-b．葡聚糖(PBLG—b．dextran)的殼交聯(lián)納米膠束，用于阿霉素(DOX)的腫瘤細胞內(nèi)快速釋放。該膠束在有0．010 mol／L GSH條件下，DOX在12 h內(nèi)釋放量為75％，而在無GSH條件下，DOX在59．5 h才釋放30％。細胞毒性實驗也表明，該膠束能顯著抑制HeLa和HepG2腫瘤細胞的生長。
Huang等一9。制備了一種以2，2 7一二硫二乙醇一二丙烯酸酯為交聯(lián)劑的核交聯(lián)膠束，用于紫杉醇(PTX)的胞內(nèi)還原敏感響應釋放。研究表明，在無還原劑二硫蘇糖醇(DTF)的條件下，藥物的釋放緩慢，而在10．0 mmol／L DTr下，藥物釋放速率明顯加快。細胞實驗顯示，與游離PTX和非還原敏感膠束相比，該核交聯(lián)還原敏感膠束具有增強的抗腫瘤效果。
硫辛酸(LA)也常常用來制備二硫鍵交聯(lián)的膠束。硫辛酸分子內(nèi)含有一個二硫鍵，在微量還原物質DTI"作用下，內(nèi)部二硫鍵發(fā)生斷裂，分子間巰基與巰基相互連接形成新的二硫鍵，用于膠束的交聯(lián)。如Chen等㈣o報道了一種偶聯(lián)硫辛酸(LA)一順一環(huán)己烷二羧酸(CCA)的聚(乙二醇)-b．聚(賴氨酸)多肽嵌段共聚物[PEG．P(LL．CCA／LA)]。該多肽共聚物自組裝形成具有還原和pH雙重敏感的聚合物膠束，用于抗腫瘤藥物藥DOX的腫瘤細胞內(nèi)快速釋放。側鏈硫辛酸通過微量DTF進行催化，形成核交聯(lián)膠束。研究表明，在生理條件下，該膠束穩(wěn)定性良好，而在10 mmoL／L DTr細胞內(nèi)條件下快速解交聯(lián)，加快DOX的釋放。此外，在pH 5．0的內(nèi)涵體酸性環(huán)境下，CCA發(fā)生酸裂解，進一步加快DOX的釋放，24 h釋放量達96．7％。M1Tr實驗顯示，和對照組相比，該膠束具有增強的抗腫瘤效果。
西安凱新生物可以提供一種由二硫鍵連接的二親共聚物材料，該類材料可以制備一種載藥納米膠束，在腫瘤細胞環(huán)境下雙硫鍵因谷胱甘肽(GSH)高還原性 發(fā)生化學鍵斷裂 破壞膠束結構 加速釋放藥物。
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PLGA-SS-PEG-PLGA
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PLGA-SS-PEG-Biotin
PLGA-SS-PEG-N3
PLGA-SS-PEG-SH
PLGA-SS-PEG-OH
PLGA-SS-PEG-Br
PLGA-SS-PEG-Folate
PLA-SS-mPEG
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PLA-SS-PEG-MAL
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PLA-SS-PEG-NH2
PLA-SS-PEG-NHS
PLA-SS-PEG-Biotin
PLA-SS-PEG-N3
PLA-SS-PEG-SH
PCL-SS-PEG-OMe
PCL-SS-PEG-PCL
PCL-SS-PEG-MAL
PCL-SS-PEG-COOH
PCL-SS-PEG-NH2
PCL-SS-PEG-NHS
PCL-SS-PEG-Biotin
PCL-SS-PEG-N3
PCL-SS-PEG-SH
西安凱新生物科技有限公司還可以提供一種在磷脂和PEG直接連接雙硫鍵，該類材料可以制備出具有氧化還原性質的脂質體納米粒子，同樣這種脂質體因為腫瘤細胞中較高濃度的谷胱甘肽(GSH)高還原性 而破壞脂質體的結構加快釋放藥物
MPEG-SS-DSPE
MPEG-SS-DOPE
MPEG-SS-DPPE
MPEG-SS-DMPE
DSPE-SS-PEG-NH2
DSPE-SS-PEG-COOH
DSPE-SS-PEG-NHS
DSPE-SS-PEG-MAL
DSPE-SS-PEG-N3
DSPE-SS-PEG-SH
DSPE-SS-PEG-ALK
DSPE-SS-PEG-Biotin
DSPE-SS-PEG-FITC
DSPE-SS-PEG-FA
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