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PEG化脂質(zhì)在mRNA疫苗脂質(zhì)納米顆粒制劑中的體外與體內(nèi)遞送作用研究

來源：邁安納（上海）儀器科技有限公司   2025年02月19日 10:25  

“mRNA加載的脂質(zhì)納米顆粒（mRNA-LNPs）在疾病的治療和預(yù)防方面展現(xiàn)出巨大潛力。LNPs通常由四種脂質(zhì)組成，包括可離子化脂質(zhì)、輔助脂質(zhì)、膽固醇和PEG化脂質(zhì)（PEG-脂質(zhì)）。盡管PEG-脂質(zhì)含量最小，但它在mRNA-LNPs的有效遞送中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。本研究探討了PEG-脂質(zhì)含量、脂質(zhì)尾部長度和PEG與脂質(zhì)之間的化學(xué)連接如何影響mRNA/LNP的性質(zhì)。”


PEG化脂質(zhì)在mRNA疫苗脂質(zhì)納米顆粒制劑中的體外與體內(nèi)遞送作用研究


圖一、流程示意圖



01

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材料與方法


  1. LNP制劑的制備：本研究使用了一系列不同的PEG-脂質(zhì)，包括不同尾部長度（C8、C14、C16、C18）和化學(xué)連接鍵的PEG-脂質(zhì)，與可離子化脂質(zhì)ALC-0315、輔助脂質(zhì)DSPC和膽固醇結(jié)合，通過手動(dòng)和微流體混合技術(shù)制備LNPs。

  2. 體外轉(zhuǎn)染效率評(píng)估：使用HepG2和A549細(xì)胞系評(píng)估不同PEG-脂質(zhì)含量、尾部長度和化學(xué)連接鍵對(duì)mRNA轉(zhuǎn)染效率的影響。

  3. 體內(nèi)免疫原性評(píng)估：在小鼠模型中評(píng)估了不同PEG-脂質(zhì)組成的LNPs的免疫原性，通過檢測(cè)抗體產(chǎn)生和細(xì)胞免疫反應(yīng)來評(píng)估疫苗的有效性。


PEG化脂質(zhì)在mRNA疫苗脂質(zhì)納米顆粒制劑中的體外與體內(nèi)遞送作用研究

圖二、化學(xué)結(jié)構(gòu)示意圖



02

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結(jié)果


2.1 PEG-脂質(zhì)含量對(duì)mRNA-LNPs的影響：


封裝效率：研究結(jié)果顯示，當(dāng)PEG-脂質(zhì)的摩爾含量超過3.0%時(shí)，通過手工混合制備的mRNA-LNPs中mRNA的封裝效率顯著降低。這可能是由于PEG-脂質(zhì)含量的增加導(dǎo)致LNP結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性下降，進(jìn)而影響了mRNA的封裝。
mRNA翻譯效率：此外，PEG-脂質(zhì)含量的增加還顯著降低了mRNA的翻譯效率。這可能與PEG-脂質(zhì)在LNP表面的密集排列有關(guān)，該排列可能阻礙了mRNA從LNP中的有效釋放和隨后的細(xì)胞攝取。


PEG化脂質(zhì)在mRNA疫苗脂質(zhì)納米顆粒制劑中的體外與體內(nèi)遞送作用研究

PEG化脂質(zhì)在mRNA疫苗脂質(zhì)納米顆粒制劑中的體外與體內(nèi)遞送作用研究

圖三、不同PEG含量對(duì)mRNA/LNP包封率的影響



PEG化脂質(zhì)在mRNA疫苗脂質(zhì)納米顆粒制劑中的體外與體內(nèi)遞送作用研究

PEG化脂質(zhì)在mRNA疫苗脂質(zhì)納米顆粒制劑中的體外與體內(nèi)遞送作用研究

圖四、不同PEG含量對(duì)mRNA/LNP在HepG2細(xì)胞轉(zhuǎn)染的影響


2.2 脂質(zhì)尾部長度對(duì)mRNA-LNPs的影響：


體外轉(zhuǎn)染效率：在評(píng)估脂質(zhì)尾部長度對(duì)mRNA-LNPs體外轉(zhuǎn)染效率的影響時(shí)，發(fā)現(xiàn)具有較短脂質(zhì)尾部長度的PEG-脂質(zhì)在HepG2細(xì)胞中產(chǎn)生了顯著更高的發(fā)光強(qiáng)度。具體而言，與C16-Ceramide-PEG相比，C8-Ceramide-PEG在1.6%摩爾含量下表現(xiàn)出6.21倍的發(fā)光強(qiáng)度增加。這一結(jié)果表明，較短尾部長度的PEG-脂質(zhì)更有利于mRNA的體外遞送和表達(dá)。


PEG化脂質(zhì)在mRNA疫苗脂質(zhì)納米顆粒制劑中的體外與體內(nèi)遞送作用研究


圖五、不同PEG長度對(duì)mRNA/LNP在HepG2細(xì)胞轉(zhuǎn)染的影響

體內(nèi)蛋白表達(dá)：在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，也觀察到了脂質(zhì)尾部長度對(duì)mRNA-LNPs蛋白表達(dá)水平的影響。使用C8-Ceramide-PEG制備的LNPs在皮下注射后產(chǎn)生了與ALC-0159和C16-Ceramide-PEG LNPs相當(dāng)?shù)牡鞍妆磉_(dá)水平，進(jìn)一步證實(shí)了較短尾部長度PEG-脂質(zhì)在體內(nèi)遞送mRNA方面的有效性。


PEG化脂質(zhì)在mRNA疫苗脂質(zhì)納米顆粒制劑中的體外與體內(nèi)遞送作用研究


圖六、不同PEG長度對(duì)mRNA/LNP體內(nèi)表達(dá)的影響


2.3 化學(xué)連接對(duì)mRNA-LNPs的影響：


與脂質(zhì)尾部長度和PEG-脂質(zhì)含量相比，PEG與脂質(zhì)之間的化學(xué)連接對(duì)mRNA-LNPs的理化性質(zhì)和翻譯效率影響較小。在本研究中，不同化學(xué)連接的PEG-脂質(zhì)（如酯鍵、氨基甲酸酯鍵等）在制備的LNPs中未觀察到顯著差異。然而，值得注意的是，這種影響可能因PEG-脂質(zhì)的種類和實(shí)驗(yàn)條件而異，因此在未來的研究中仍需進(jìn)一步探討。

2.4 LNP的穩(wěn)定性和免疫原性：
穩(wěn)定性：研究發(fā)現(xiàn)，C8-Ceramide-PEG具有較短的脂質(zhì)尾部，可能影響mRNA-LNPs的血清穩(wěn)定性。然而，在48小時(shí)的孵育期間，所有測(cè)試的LNP制劑均保持了相對(duì)穩(wěn)定的粒徑和封裝效率。
免疫原性：PEG-脂質(zhì)的脂質(zhì)尾部長度還顯著影響了抗PEG抗體的誘導(dǎo)。具體而言，使用較短尾部長度的PEG-脂質(zhì)制備的LNPs在誘導(dǎo)抗PEG IgM和IgG抗體方面表現(xiàn)出較低的水平。這一發(fā)現(xiàn)對(duì)于降低mRNA疫苗的免疫原性和提高安全性具有重要意義。


PEG化脂質(zhì)在mRNA疫苗脂質(zhì)納米顆粒制劑中的體外與體內(nèi)遞送作用研究


圖七、不同PEG種類對(duì)mRNA/LNP免疫原性的影響

03

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討論



本研究結(jié)果揭示了PEG-脂質(zhì)在mRNA-LNPs遞送系統(tǒng)中的關(guān)鍵作用。PEG-脂質(zhì)的含量、脂質(zhì)尾部長度和化學(xué)連接鍵均會(huì)影響LNPs的性質(zhì)和遞送效率。為了優(yōu)化mRNA疫苗的遞送系統(tǒng)，需要仔細(xì)選擇PEG-脂質(zhì)的組成和制備條件。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)PEG-脂質(zhì)的免疫原性是一個(gè)需要關(guān)注的問題，特別是在長期或重復(fù)給藥的情況下。未來的研究應(yīng)進(jìn)一步探討如何降低PEG-脂質(zhì)的免疫原性，以提高mRNA疫苗的安全性和有效性。



參考文獻(xiàn)：Zhang L, Seow B Y L, Bae K H, et al. Role of PEGylated lipid in lipid nanoparticle formulation for in vitro and in vivo delivery of mRNA vaccines[J]. Journal of Controlled Release, 2025, 380: 108-124.



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