原創(chuàng)：K 來源：生物探索

引言

CAR-T（嵌合抗原受體T細胞）療法在血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療中取得了突破性進展。然而，由于實體瘤的腫瘤微環(huán)境（TME）高度免疫抑制、腫瘤抗原表達的異質(zhì)性及T細胞滲透能力受限，CAR-T在實體瘤治療中面臨顯著挑戰(zhàn)。為克服這些問題，2月7日Nature Medicine的研究報道“CAR-macrophage therapy for HER2-overexpressing advanced solid tumors: a phase 1 trial”，研究人員開發(fā)了CAR-巨噬細胞（CAR-M）療法。巨噬細胞不僅能有效浸潤實體瘤組織，還具備吞噬功能和抗原遞呈能力，能夠增強TME的免疫激活狀態(tài)。通過基因工程改造，CAR-M能夠特異性識別并吞噬腫瘤細胞，同時促進宿主免疫系統(tǒng)的抗腫瘤應(yīng)答。近年來，多項研究證明了CAR-M在腫瘤治療中的潛力。巨噬細胞本身在抗腫瘤免疫反應(yīng)中扮演著雙重角色，既可以促進炎癥反應(yīng)，又可能通過極化成M2表型促進免疫抑制。因此，如何調(diào)控CAR-M的功能，使其持續(xù)發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)，是當(dāng)前研究的重點之一。

CAR-M的作用機制：CT-0508如何增強抗腫瘤免疫

CT-0508是一種針對HER2陽性實體瘤的CAR-M療法，其核心機制包括：

精準吞噬：CAR-M通過表達抗HER2的CAR，使巨噬細胞能夠識別HER2過表達的腫瘤細胞，并啟動吞噬作用。相比于傳統(tǒng)的CAR-T療法，CAR-M能夠更直接地在腫瘤微環(huán)境中執(zhí)行殺傷功能。

腫瘤微環(huán)境重塑：CAR-M釋放促炎細胞因子（如TNF-α、IL-6），激活TME中的免疫反應(yīng)，促進效應(yīng)T細胞（CD8+ T細胞）浸潤，同時減少免疫抑制性細胞（如Treg和M2型巨噬細胞）的比例。此外，CAR-M還能通過募集樹突細胞（Dendritic Cells, DCs），增強抗原遞呈功能。

抗原遞呈與適應(yīng)性免疫增強：CT-0508促進抗原擴展（Epitope Spreading），增強T細胞活化，放大整體抗腫瘤免疫應(yīng)答。

此外，CAR-M療法具有比CAR-T更好的腫瘤組織滲透能力，使其在實體瘤治療中展現(xiàn)出更大的潛力。盡管如此，CAR-M的持久性和效能仍需進一步優(yōu)化，以確保其能在患者體內(nèi)維持足夠長時間的抗腫瘤活性。

CT-0508的安全性與初步療效

研究設(shè)計

該研究為I期、單臂、多中心臨床試驗（ClinicalTrials.gov: NCT04660929），旨在評估CT-0508在HER2陽性晚期實體瘤患者中的安全性、耐受性及初步療效。

研究共納入14例HER2陽性晚期實體瘤患者，包括：

• 乳腺癌（8例）

• 胃食管癌（2例）

• 涎腺癌（2例）

• 膽管癌（1例）

• 卵巢癌（1例）

其中，9例HER2 IHC評分為3+，5例HER2 IHC評分為2+（且ISH檢測陽性）。

給藥方式

CT-0508的輸注策略分為兩種：

• 分階段劑量遞增組（n=9）：第1天輸注10%，第3天30%，第5天60%。

• 單次輸注組（n=5）：一次性輸注最大劑量。

研究人員采用腺病毒載體（Ad5.F35）修飾CD14+單核細胞，使其表達抗HER2 CAR結(jié)構(gòu)，并誘導(dǎo)其分化為CAR-M，最終經(jīng)靜脈輸注回輸患者體內(nèi)。

安全性、療效及免疫微環(huán)境變化

安全性評估

• 無劑量限制性毒性（DLT），患者耐受性良好。

• 64.3%（9/14）患者出現(xiàn)1-2級細胞因子釋放綜合征（CRS），所有bing例均在1-4天內(nèi)恢復(fù)。

• 未觀察到免疫效應(yīng)細胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）。

療效評估

• 在HER2 3+患者（n=9）中，44.5%（4/9）在8周隨訪時達到疾病穩(wěn)定（SD）。

• 在HER2 2+患者（n=5）中，所有bing例均表現(xiàn)為疾病進展（PD）。

• 影像學(xué)評估顯示，部分患者的腫瘤負荷下降，如乳腺癌患者的病灶縮小20%，涎腺癌患者的病灶縮小14%。

免疫微環(huán)境變化

• 92%患者的腫瘤活檢樣本中檢測到CAR-M，證明該療法能有效遷移至腫瘤部位。

• CT-0508治療后，CD8+ T細胞浸潤水平顯著上升，并伴隨炎癥信號通路的激活。

• 62%患者在治療后ctDNA水平短暫下降，提示潛在的抗腫瘤活性。

挑戰(zhàn)與未來優(yōu)化方向

為了進一步優(yōu)化CAR-M療法的療效，未來還需要在以下幾個方面進行深入研究：

提高CAR-M的持久性：當(dāng)前CT-0508在外周血液中的存留時間較短（約48小時），可能影響長期療效。

聯(lián)合免疫治療：部分患者在治療后仍出現(xiàn)T細胞衰竭現(xiàn)象，因此可能需要與免疫檢查點抑制劑（如PD-1/PD-L1抗體）聯(lián)合應(yīng)用。

優(yōu)化制造工藝：改進巨噬細胞的體外擴增及基因修飾方法，提高CAR-M的質(zhì)量和功能。

探索新靶點：針對HER2表達異質(zhì)性，未來可能需要開發(fā)雙靶點CAR-M或結(jié)合其他靶點以提高適應(yīng)癥范圍。

CAR-M推動實體瘤免疫治療新紀元

該研究首ci在人類患者中驗證了CAR-M療法的安全性及可行性，并證明CT-0508能夠靶向HER2陽性腫瘤，同時重塑腫瘤微環(huán)境以增強抗腫瘤免疫應(yīng)答。盡管療效仍需進一步優(yōu)化，但CAR-M療法有望成為實體瘤免疫治療的新突破。