在上篇《詳細解讀｜凍干注射劑產(chǎn)品制造過程的監(jiān)管視角》中我們已經(jīng)介紹與單元操作相關(guān)的缺陷，本文中萊奧德創(chuàng)還將為大家描述凍干注射劑產(chǎn)品應用的其他制造方面的監(jiān)管考慮，包括制造時間、產(chǎn)量、批量和視覺檢查。

制造時間

在審查凍干注射劑產(chǎn)品的新藥申請批文（NDA）和通用藥批文（ANDA）時，一個常見的缺陷與制造操作的時間限制建立有關(guān)（見表1）。根據(jù)21 CFR 211.111的規(guī)定，每個單元操作都需要制定時間限制。從API充裝開始的每個操作和總生產(chǎn)時間應包括所有可能的暫停和等待時間，這些時間需要有數(shù)據(jù)支持（例如化學、物理或微生物數(shù)據(jù)，取決于適用的情況）。

表 1. 制造時間相關(guān)常見缺陷示例

1

API 在溶解到藥品配方中時對水解降解敏感，而在較高溫度下加快。建立一個最大時限，在混合期間加入API的時間點至凍干循環(huán)開始之間。包括證明，藥品配方品質(zhì)在與設備表面接觸的制造參數(shù)（時間、溫度等）下將得到保持。

2

藥品配方含有有機溶劑，增加了與聚合物組件（過濾器、管道等）接觸時產(chǎn)生可溶性雜質(zhì)的風險。建立在灌裝藥瓶期間的最大暫停時間，以限制藥品配方與制造設備靜態(tài)接觸，并在重新啟動灌裝操作時執(zhí)行最小沖洗量。包括證明，這些控制參數(shù)足以減輕最終藥品中來自制造設備的可溶性雜質(zhì)的擔憂。

產(chǎn)量

在提供的商業(yè)生產(chǎn)批記錄中對實際生產(chǎn)產(chǎn)量和總協(xié)調(diào)產(chǎn)量沒有明確界定限制，通常會導致發(fā)現(xiàn)缺陷，以滿足21 CFR 211.103、211.118(b)和211.186(b)的要求。這些實際生產(chǎn)產(chǎn)量限制確保對生產(chǎn)產(chǎn)量中無法解釋的差異進行調(diào)查，以了解可能對藥品質(zhì)量和安全性產(chǎn)生影響，而協(xié)調(diào)產(chǎn)量則確保根據(jù)21 CFR 211.192進行材料問責。通常發(fā)現(xiàn)，在批記錄中未定義實際產(chǎn)量限制，缺乏上限控制限制，或者過于寬松，未能捕捉到典型的過程性能。盡管實際產(chǎn)量的接受標準將在過程驗證活動期間最終確定，但在提交時，應基于可用的注冊批次和穩(wěn)定批次數(shù)據(jù)臨時產(chǎn)量限制。常見與產(chǎn)量相關(guān)的缺陷示例可見表2。

表 2. 與產(chǎn)量相關(guān)的常見引用缺陷示例

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在審查主批記錄（MBR）時，注意到實際產(chǎn)量和物料對賬限制未包含。請根據(jù)先前生產(chǎn)批次提出每個制造步驟的實際產(chǎn)量和物料對賬限制，以確保工藝的穩(wěn)健性，并確保用于整個制造過程的材料得到充分核算。相應更新您的MBR；

2

對于凍干制造步驟的實際產(chǎn)量的“不低于40%”的驗收標準沒有得到注冊批次結(jié)果的支持，注冊批次平均為（98.0 ± 2.0）%。此外，驗收標準不包括根據(jù) 21 CFR 211.186(b)(7) 所需的上限。加強驗收標準并包括上限。

批量大小

藥品穩(wěn)定批次的批量大小應足以確保建立過程能力。雖然ICH指南中未明確定穩(wěn)定批次大小，但在與2014年FDA行業(yè)指南相關(guān)的問答文件中討論了最小穩(wěn)定批次大小。在執(zhí)行穩(wěn)定批次時未達到批量大小期望值的情況偶爾會在藥品申請中觀察到。與目標瓶裝填量相關(guān)的具體批量大小建議可在前述FDA指南中找到。偏離這些指南建議需要適當?shù)睦碛桑ㄒ姳?）。

表 3. 與批量大小相關(guān)的常見引用缺陷示例

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根據(jù)定義的8毫升灌裝體積，推薦注冊穩(wěn)定批次的最小批量為30升。我們注意到您的注冊批量為7.5升，并計劃擴大到75升的商業(yè)批次。建議您將商業(yè)批量大小修訂為與注冊批量大小相同，并承諾未來在規(guī)模擴大時提供先前批準補充(PAS)?；蛘?，您可以提交適當大小的新注冊批次數(shù)據(jù)。請參閱FDA Industry (2014)關(guān)于“ANDAs：藥品物質(zhì)和產(chǎn)品穩(wěn)定性測試的問題和答案”Q&A＃13和＃20。

視覺檢查

通常情況下，蛋糕外觀是凍干藥品的關(guān)鍵質(zhì)量特性之一。有明確定義的蛋糕外觀接受標準后，應當建立充分的過程控制措施，以確保蛋糕外觀在批內(nèi)和批間沒有顯著的變異。視覺檢查是凍干操作的關(guān)鍵控制策略元素，因為蛋糕外觀出現(xiàn)異?？赡軙嵝涯嬖谂c生產(chǎn)過程有或沒有與產(chǎn)品質(zhì)量屬性有關(guān)的問題。視覺檢查實踐通常在檢驗制造設施時進行審查。有關(guān)建立視覺檢查程序的指導原則可在USP <790>和<1790>中找到。

在審查申請時，常見的兩種缺陷包括：

（1）未能建立典型視覺檢查拒絕率或產(chǎn)量限制，從而引發(fā)對非典型批次的調(diào)查；

（2）未針對注冊批次中觀察到的視覺檢查拒絕率較高的情況提供解釋和糾正措施（表4）。

在原始提交中解決這些問題將有助于證明已經(jīng)建立了足夠的控制措施，以便檢測和處理凍干藥品可能存在的質(zhì)量缺陷。

表 4. 與批量大小相關(guān)的常見引用缺陷示例

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更新商業(yè)生產(chǎn)批記錄（MBR），包括在100％視覺檢查期間獲得的拒絕數(shù)量限制；

2

在注冊穩(wěn)定批次＃1的視覺檢查中發(fā)現(xiàn)了高比例的拒絕（12％）。解釋被拒絕藥品的原因，并描述將在商業(yè)規(guī)模實施的改正措施，以減少后續(xù)批次的拒絕數(shù)量。

關(guān)于后續(xù)批準補充的考慮

除了調(diào)查了263份監(jiān)管提交外，OPMA在撰寫本報告時分析了共453份后續(xù)許可補充。如圖1所示，根據(jù)2004年FDA行業(yè)指南，對每份補充進行了分析，并分為七個類別。與本研究的主題一致，在圖1中應更加重視制造過程，這占總體調(diào)查補充的25%。發(fā)現(xiàn)在產(chǎn)品批準后的前兩年內(nèi)，大多數(shù)后續(xù)許可補充與制造過程相關(guān)。值得一提的是，通過在開發(fā)過程中對產(chǎn)品和制造過程設計進行更全面的了解，一些這些補充本可以避免。

圖1：共有453份與360份ANDA和93份NDA相關(guān)的后續(xù)批準補充被分類為七個類別，其中包括將制造過程進一步細分為五個分類

結(jié)論

本文討論了與凍干注射產(chǎn)品制造過程相關(guān)的潛在風險。基于對從263份監(jiān)管提交中確定的與制造有關(guān)的缺陷的了解，對生產(chǎn)凍干注射產(chǎn)品所需的單元操作給出了一般建議?？傊?strong>本文提供的信息可能有助于制藥行業(yè)將質(zhì)量要求融入未來的監(jiān)管提交中，從而加快審查和批準流程，并最終使醫(yī)學上非常重要的凍干注射產(chǎn)品及時面向公眾。

如果您對上述服務感興趣，可隨時聯(lián)系德祥科技或萊奧德創(chuàng)咨詢。

參考文獻：

[1] A Regulatory Perspective on Manufacturing Processes Pertaining to Lyophilized Injectable Products

關(guān)于萊奧德創(chuàng)凍干工場

上海萊奧德創(chuàng)生物科技有限公司專注于提供先進的凍干設備應用和制劑開發(fā)相關(guān)服務，依托于合作伙伴加拿大ATS集團SP品牌和英國Biopharma Group等的緊密合作，致力于促進中國生物醫(yī)藥技術(shù)創(chuàng)新升級，助力中國大健康行業(yè)的持續(xù)發(fā)展。萊奧德創(chuàng)在上海及廣州設有實驗室，擁有專業(yè)的技術(shù)團隊及國內(nèi)外專家支持體系。

萊奧德創(chuàng)面向生物制藥、食品科學等各個領(lǐng)域行業(yè)客戶，提供凍干研發(fā)、放大、委托生產(chǎn)及培訓等服務。

前期研發(fā)

● 產(chǎn)品配方特征研究:共晶點溫度(Te)、塌陷溫度(Tc)、玻璃態(tài)轉(zhuǎn)化溫度(Tg'、Tg)測定等；

● 實驗室工藝開發(fā)：凍干工藝開發(fā):凍干制劑配方開發(fā)，工藝確定，申報材料撰寫；

● 凍干工藝優(yōu)化：利用中試凍干機上PAT工具優(yōu)化及縮短工藝；

● 凍干產(chǎn)品質(zhì)量指標測試：水分含量，凍干餅韌度分析；

● 咨詢服務：如產(chǎn)品外觀問題、產(chǎn)品質(zhì)量問題、其他troubleshooting等；

工藝放大/技術(shù)轉(zhuǎn)移

● 凍干工藝轉(zhuǎn)移/放大: 遠程技術(shù)指導+現(xiàn)場服務；

● 小批量凍干生產(chǎn)(NON-GMP)，臨床一期生產(chǎn)（GMP）；

其他業(yè)務

● 企業(yè)小團隊線上線下培訓服務：凍干原理，工藝開發(fā)，設備使用維護等；

● 凍干設備租賃服務。

德祥科技

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