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【Biorbyt科研專題】細(xì)胞焦亡的信號(hào)通路

來源：武漢博歐特生物科技有限公司 2025年01月09日 14:29

【Biorbyt科研專題】細(xì)胞焦亡的信號(hào)通路

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機(jī)體在細(xì)胞增殖和細(xì)胞死亡之間保持動(dòng)態(tài)平衡，細(xì)胞死亡通常分為“非程序性細(xì)胞死亡”和“程序性細(xì)胞死亡（PCD）”。“細(xì)胞焦亡”是一種炎癥性程序性細(xì)胞死亡。

不同于另一種程序性細(xì)胞死亡—“細(xì)胞凋亡”，凋亡細(xì)胞具有完整的膜，伴隨著細(xì)胞收縮。而“細(xì)胞焦亡”的特征是細(xì)胞膜孔形成、膜破裂、細(xì)胞腫脹和細(xì)胞內(nèi)容物釋放。細(xì)胞死亡過程中釋放的因子，如白細(xì)胞介素-1β （IL-1β）和白細(xì)胞介素-18 （IL-18），會(huì)放大炎癥作用并激活免疫反應(yīng)。

細(xì)胞焦亡的信號(hào)通路

盡管焦亡已經(jīng)被提出很長(zhǎng)時(shí)間，但直到 2015 年發(fā)現(xiàn)和鑒定 gasdermin D （GSDMD）蛋白后，才發(fā)現(xiàn)了其潛在機(jī)制。

研究發(fā)現(xiàn)，caspase-1 裂解 GSDMD 導(dǎo)致其 N 末端結(jié)構(gòu)域（GSDMD-NT）釋放，然后在細(xì)胞膜上形成孔，從而證明 GSDMD 是細(xì)胞焦亡的中心執(zhí)行者。除 GSDMD 外，gasdermin 家族還包括其他 5 個(gè)成員。人 gasdermin 家族包括 GSDMA、GSDMB、GSDMC、GSDMD、GSDME/DFNA5 和 PVJK/DFNB59。

所有 gasdermin 都有兩個(gè)保守結(jié)構(gòu)域，一個(gè) N 末端效應(yīng)結(jié)構(gòu)域和一個(gè) C 末端抑制結(jié)構(gòu)域。通常，C 端的結(jié)合會(huì)抑制 N 端的成孔活性。在大量微生物或其他刺激存在下，gasdermin 被活性 caspase 或顆粒酶裂解以釋放 N 末端結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域在膜中形成大孔以釋放細(xì)胞內(nèi)容物并執(zhí)行焦亡。

目前，已確定的誘導(dǎo)焦亡的主要四種不同的信號(hào)通路，如下：

不同焦亡途徑的示意圖

（A）經(jīng)典炎性小體通路：

在經(jīng)典途徑中，如病毒、細(xì)菌、毒素、ATP 或 ROS等刺激炎性小體，然后激活 caspase-1 。活性 caspase-1 不僅裂解失活的 IL-1β 和 IL-18 前體，還裂解 GSDMD 以釋放 GSDMD-NT 以形成孔，最終導(dǎo)致炎癥反應(yīng)和焦亡。

經(jīng)典的炎性小體途徑介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡主要發(fā)生在“免疫細(xì)胞”中，是宿主抵御病原體感染的機(jī)制。

（B）非經(jīng)典炎性小體通路：

來自革蘭氏陰性菌的脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）激活 caspase-4/5/11，通過裂解 GSDMD 觸發(fā)細(xì)胞焦亡。

（C）凋亡caspase介導(dǎo)的焦亡通路：

可通過 caspase-3/GSDME、caspase-8/GSDMC、caspase-6/GSDMB 等機(jī)制參與。

化療藥物可誘導(dǎo) caspase-3 介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，如果靶細(xì)胞表達(dá) GSDME，則激活的 caspase-3 可裂解 GSDME 誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡；

在 caspase-8 介導(dǎo)的通路中，耶爾森菌感染期間，通過抑制 TGF β激活激酶 1 （TAK1 ）會(huì)誘導(dǎo) caspase-8 激活，從而裂解 GSDMD，從而導(dǎo)致焦亡。此外，在缺氧條件下，PD-L1 轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核并與 p-Stat3 一起調(diào)節(jié) GSDMC 的轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致 TNFα 激活的 caspase-8 后細(xì)胞凋亡轉(zhuǎn)化為焦亡。

（D）顆粒酶介導(dǎo)的途徑：

顆粒酶 A （GZMA）是顆粒酶家族中*豐富的絲氨酸蛋白酶，傳統(tǒng)上被認(rèn)為是細(xì)胞死亡的介質(zhì)。

該途徑中，源自細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞的 GZMA 或 GZMB 可以分別裂解 GSDMB 或 GSDME 以進(jìn)行孔形成和焦亡。

GzmB 快速激活靶細(xì)胞中的 caspase-3，然后 GSDME- 被激活，引起廣泛的焦亡。同時(shí)，細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞中的 GzmA 和 GzmB 通過穿孔素進(jìn)入靶細(xì)胞并誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡。GzmA 水解 GSDMB，GzmB 直接激活 GSDME。

顆粒酶介導(dǎo)的癌細(xì)胞焦亡可能會(huì)放大腫瘤微環(huán)境中的炎癥反應(yīng)，從而募集更多的免疫細(xì)胞進(jìn)行“抗腫瘤免疫”。

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