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一氧化氮信號(hào)通路研究
一氧化氮（NO）是自分泌和旁分泌的信號(hào)通路分子,可以擴(kuò)散進(jìn)入生物膜.發(fā)揮作用時(shí)間很短（幾秒鐘）,主要的生理功能是促進(jìn)血管動(dòng)態(tài)平衡.它能夠抑制平滑肌收縮生長,阻止血小板凝聚以及防止白細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞粘附.另外它還參與免疫防御系統(tǒng),神經(jīng)傳遞,血管生成等過程.NO的下游靶標(biāo)包括鳥苷酸環(huán)化酶和NF-κB,前者可以提高cGMP水平,后者在iNOS基因表達(dá)作為重要的轉(zhuǎn)錄因子.體內(nèi)NO水平和信號(hào)失調(diào)常發(fā)生于某些疾病狀態(tài).糖尿病病人具有低于的NO水平,動(dòng)脈粥樣硬化常常會(huì)導(dǎo)致NO信號(hào)通路受損.因此對(duì)NO信號(hào)通路的研究意義.www.runwelltac.com
NO信號(hào)通路與NOS合酶：
一氧化氮（NO）是由一氧化氮合酶（NOS）氧化L-精氨酸產(chǎn)生的,由于NO半衰期非常短（約5s）,為此大多數(shù)對(duì)NO功能的研究都是以NOS活性的調(diào)控為基礎(chǔ).開發(fā)以NOS為靶標(biāo)的抑制劑不僅能很好的闡明NO信號(hào)通路作用機(jī)制,也是開發(fā)NO引起的疾病治療藥物的重要思路.
總NOS（一氧化氮合酶）抑制劑
表1 總NOS（一氧化氮合酶）抑制劑
目前發(fā)現(xiàn)參與NO正常生理或病理過程的有三種類型的NOS,分別是：nNOS （neuronal/Type I/NOS-1/bNOS）,eNOS （endothelial/Type III/NOS-3）和iNOS （inducible/Type II/NOS-2）.
nNOS（神經(jīng)一氧化氮合酶）抑制劑
nNOS,與iNOS和eNOS一起催化L-精氨酸和分子氧產(chǎn)生NO和L-瓜氨酸.體內(nèi)鈣離子濃度超過100 nm可激活酶活性,酶的催化反應(yīng)需要輔助因子四氫生物喋呤（H4B）、黃素腺嘌呤二核苷酸（FAD）、黃素單核苷酸（FMN）和NADPH的參與.
nNOS的轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制非常復(fù)雜,nNOS基因通過可變啟動(dòng)子、選擇性剪切、盒式插入/缺失、3''-UTR 切割位點(diǎn)的變化和聚腺苷酸化等方式產(chǎn)生多種mRNA轉(zhuǎn)錄子,進(jìn)而引起氨基酸序列的變化,從而翻譯產(chǎn)生不同結(jié)構(gòu)和功能特征的nNOS亞型.
nNOS參與一系列的生理和病理過程,包括神經(jīng)傳遞、神經(jīng)毒性、骨骼肌收縮、性功能、體液內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)和動(dòng)脈粥樣硬化.nNOS廣泛表達(dá)于各種組織中,人類編碼nNOS的基因位于染色體12q14..
表2 nNOS（神經(jīng)一氧化氮合酶）抑制劑
eNOS（內(nèi)皮型一氧化氮合酶）抑制劑
eNOS,與iNOS和nNOS一起催化L-精氨酸和分子氧產(chǎn)生NO和L-瓜氨酸.體內(nèi)鈣離子濃度超過100 nm可激活酶活性,酶的催化反應(yīng)需要輔助因子四氫生物喋呤（H4B）、黃素腺嘌呤二核苷酸（FAD）、黃素單核苷酸（FMN）和NADPH的參與.
eNOS的表達(dá)調(diào)控與共翻譯/翻譯后脂質(zhì)體修飾,Akt/PKB、PKA、AMPK蛋白的磷酸化和蛋白-蛋白作用密切.高爾基體內(nèi)的Hsp90和Cav-1,質(zhì)膜上的NOSIP和NOSTRIN調(diào)節(jié)陰性蛋白-蛋白作用,而發(fā)動(dòng)蛋白, 膜孔蛋白和可溶性鳥苷酸環(huán)化酶陽性調(diào)節(jié)eNOS活性.
eNOS 是極其重要的心血管動(dòng)態(tài)平衡的調(diào)節(jié)劑,可以調(diào)節(jié)血管的直徑,維持脈管系統(tǒng)的抗增殖和抗凋亡環(huán)境.人類編碼eNOS的基因位于染色體7q36.
表 3 eNOS（內(nèi)皮型一氧化氮合酶）抑制劑
iNOS（誘導(dǎo)型一氧化氮合酶）抑制劑
iNOS,與nNOS和eNOS一起催化L-精氨酸和分子氧產(chǎn)生NO和L-瓜氨酸.高親和性結(jié)合Ca2+/鈣調(diào)蛋白后持續(xù)性激活.酶的催化反應(yīng)需要輔助因子四氫生物喋呤（H4B）、黃素腺嘌呤二核苷酸（FAD）、黃素單核苷酸（FMN）和NADPH的參與.
iNOS基因表達(dá)受調(diào)控于各種信號(hào)途徑,包括NF-κB, IFN-γ （通過JAK-STAT級(jí)統(tǒng)的信號(hào)）和HIF-1, 誘導(dǎo)基因表達(dá).還有 TGF-β 、 IL -4, IL-10 和IL-13, 抑制基因表達(dá).通過NAP110（NOS結(jié)合蛋白）阻止iNOS發(fā)生同型二聚化進(jìn)行翻譯后調(diào)控.
iNOS在先天免疫系統(tǒng)中扮演重要角色,具有抗菌、抗真菌和抗病毒活性.人類編碼iNOS的基因位于染色體17q11.2-q12.www.biomart.cn/runwell/index.htm
nNOS,與iNOS和eNOS一起催化L-精氨酸和分子氧產(chǎn)生NO和L-瓜氨酸.體內(nèi)鈣離子濃度超過100 nm可激活酶活性,酶的催化反應(yīng)需要輔助因子四氫生物喋呤（H4B）、黃素腺嘌呤二核苷酸（FAD）、黃素單核苷酸（FMN）和NADPH的參與.
nNOS的轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制非常復(fù)雜,nNOS基因通過可變啟動(dòng)子、選擇性剪切、盒式插入/缺失、3''-UTR 切割位點(diǎn)的變化和聚腺苷酸化等方式產(chǎn)生多種mRNA轉(zhuǎn)錄子,進(jìn)而引起氨基酸序列的變化,從而翻譯產(chǎn)生不同結(jié)構(gòu)和功能特征的nNOS亞型.
nNOS參與一系列的生理和病理過程,包括神經(jīng)傳遞、神經(jīng)毒性、骨骼肌收縮、性功能、體液內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)和動(dòng)脈粥樣硬化.nNOS廣泛表達(dá)于各種組織中,人類編碼nNOS的基因位于染色體12q14..
表2 nNOS（神經(jīng)一氧化氮合酶）抑制劑
| 貨號(hào) | 產(chǎn)品名稱 | 作用靶點(diǎn) | 規(guī)格 | 目錄價(jià) |
| 483400 | 7-Nitroindazole（7-NI） | nNOS | 100 mg | 1387 元 |
| 體內(nèi)實(shí)驗(yàn)：√ | Description：nNOS的選擇性抑制劑（nNOS 和eNOS的IC50 分別是1和17 μM）.降低大鼠中動(dòng)脈（MCA）閉栓塞模型中的缺血性細(xì)胞損傷。與受體拮抗劑NMDA或AMPA聯(lián)用表現(xiàn)出協(xié)同性神經(jīng)保護(hù)作用。 | |||
| 3319 | ARL17477 dihydrochloride | nNOS | 10 mg | 1680 元 |
|
體內(nèi)實(shí)驗(yàn)：√ | Description：nNOS的選擇性抑制劑（nNOS 和eNOS的IC50 分別是1和17 μM）.降低大鼠中動(dòng)脈（MCA）閉栓塞模型中的缺血性細(xì)胞損傷。與受體拮抗劑NMDA或AMPA聯(lián)用表現(xiàn)出協(xié)同性神經(jīng)保護(hù)作用。 | |||
| 1200 | N
ω-Propyl-L-arginine hydrochloride | nNOS | 10 mg | 2160 元 |
| 體內(nèi)實(shí)驗(yàn)：√ | Description：也稱為N-PLA，HCl，nNOS 的高度選擇性和強(qiáng)效抑制劑（Ki = 57 nM）。表現(xiàn)出比iNOS和eNOS高3158倍和149倍的選擇性抑制作用。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)引起血壓過低。 | |||
eNOS,與iNOS和nNOS一起催化L-精氨酸和分子氧產(chǎn)生NO和L-瓜氨酸.體內(nèi)鈣離子濃度超過100 nm可激活酶活性,酶的催化反應(yīng)需要輔助因子四氫生物喋呤（H4B）、黃素腺嘌呤二核苷酸（FAD）、黃素單核苷酸（FMN）和NADPH的參與.
eNOS的表達(dá)調(diào)控與共翻譯/翻譯后脂質(zhì)體修飾,Akt/PKB、PKA、AMPK蛋白的磷酸化和蛋白-蛋白作用密切.高爾基體內(nèi)的Hsp90和Cav-1,質(zhì)膜上的NOSIP和NOSTRIN調(diào)節(jié)陰性蛋白-蛋白作用,而發(fā)動(dòng)蛋白, 膜孔蛋白和可溶性鳥苷酸環(huán)化酶陽性調(diào)節(jié)eNOS活性.
eNOS 是極其重要的心血管動(dòng)態(tài)平衡的調(diào)節(jié)劑,可以調(diào)節(jié)血管的直徑,維持脈管系統(tǒng)的抗增殖和抗凋亡環(huán)境.人類編碼eNOS的基因位于染色體7q36.
表 3 eNOS（內(nèi)皮型一氧化氮合酶）抑制劑
iNOS（誘導(dǎo)型一氧化氮合酶）抑制劑
iNOS,與nNOS和eNOS一起催化L-精氨酸和分子氧產(chǎn)生NO和L-瓜氨酸.高親和性結(jié)合Ca2+/鈣調(diào)蛋白后持續(xù)性激活.酶的催化反應(yīng)需要輔助因子四氫生物喋呤（H4B）、黃素腺嘌呤二核苷酸（FAD）、黃素單核苷酸（FMN）和NADPH的參與.
iNOS基因表達(dá)受調(diào)控于各種信號(hào)途徑,包括NF-κB, IFN-γ （通過JAK-STAT級(jí)統(tǒng)的信號(hào)）和HIF-1, 誘導(dǎo)基因表達(dá).還有 TGF-β 、 IL -4, IL-10 和IL-13, 抑制基因表達(dá).通過NAP110（NOS結(jié)合蛋白）阻止iNOS發(fā)生同型二聚化進(jìn)行翻譯后調(diào)控.
iNOS在先天免疫系統(tǒng)中扮演重要角色,具有抗菌、抗真菌和抗病毒活性.人類編碼iNOS的基因位于染色體17q11.2-q12.www.biomart.cn/runwell/index.htm
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