簡(jiǎn)介

在本文中，我們使用氯化鈉和甘露醇進(jìn)行冷凍干燥實(shí)驗(yàn)。NaCl 確定的晶體結(jié)構(gòu)使這種鹽成為一種模型化合物。相反，甘露醇是大眾所熟知的可結(jié)晶成不同的多晶態(tài)，它可能形成水合物。然而，甘露醇是凍干制劑中常用的填充劑。使用甘露醇的好處是它在冷凍過(guò)程中結(jié)晶，形成漂亮的蛋糕結(jié)構(gòu)并允許在更高的產(chǎn)品溫度下進(jìn)行干燥，因此與純無(wú)定形系統(tǒng)相比，它具有更高的升華效率。

設(shè)備

• BUCHI 冷凍干燥機(jī) Lyovapor™ L-200 Pro

• BUCHI Lyovapor™ 軟件

• -40°C 超低溫冰箱

• 不銹鋼托盤(pán)若干

• 西林瓶若干，帶蓋直徑 22 mm

• Mettler Toledo HR73 鹵素水分分析儀

試劑和材料

• D-甘露醇，F(xiàn)luka

• 氯化鈉，F(xiàn)luka，純度 ≥ 99.5 %

實(shí)驗(yàn)步驟

4.1 制備樣品

用體積移液管將 3ml 5% 甘露醇水溶液或 NaCl 溶液(50g/L)轉(zhuǎn)移到西林瓶中(每種溶液各 70 瓶)。然后將樣品放在一個(gè)不銹鋼托盤(pán)上，并在 -40°C 的低溫下冷凍一夜，也可以使用 -20°C 的冰箱。

4.2 設(shè)置 Lyovapor™ L-200

深度冷凍 24 小時(shí)后，將西林瓶連同托盤(pán)一起轉(zhuǎn)移到 Lyovapor™L-200 中進(jìn)行冷凍干燥，表1 列出了具體參數(shù)設(shè)置。對(duì)于未知配方，建議用冷凍干燥顯微鏡來(lái)測(cè)定崩解溫度。此外，安全溫度范圍可以進(jìn)行編程，保護(hù)樣品免于崩潰。

表1. 在 Lyovapor™ L-200 Pro 中干燥 5% 甘露醇和 NaCl 水溶液的參數(shù)設(shè)置

隔板溫度本身的選擇使其在初級(jí)干燥結(jié)束時(shí)不超過(guò) 20°C，在次級(jí)干燥結(jié)束時(shí)不超過(guò) 25°C。使用 Lyovapor™ 軟件對(duì)初級(jí)和次級(jí)干燥過(guò)程的步驟進(jìn)行編程，參數(shù)如 表2 所示。在初級(jí)干燥階段，散裝溶劑（本次實(shí)驗(yàn)中為水）通過(guò)升華從樣品中除去。在二次干燥階段，通過(guò)去除吸附的溶劑來(lái)干燥樣品。凍干甘露醇和 NaCl 采用相同的凍干程序。

表2. 在 Lyovapor™ 軟件上設(shè)置的初級(jí)和次級(jí)干燥步驟參數(shù)

4.3 鹵素水分分析

干燥后，分析放置在托盤(pán)上的樣品的殘余水分含量，以評(píng)估干燥效率。因此，樣品在研缽中研磨，并在 30 秒內(nèi)轉(zhuǎn)移到水分分析儀。殘留物含水率分析采用鹵素含水率平衡法，參數(shù)見(jiàn) 表3。關(guān)閉標(biāo)準(zhǔn)是指變化不超過(guò) 1mg / 140s。

表3. 水分分析儀設(shè)置

4.4 隔板溫度分布

隔板上的溫度分布由其內(nèi)置的熱電偶控制，如 圖1 所示。為了模擬冷凍干燥過(guò)程，將壓力設(shè)置為 0.2mbar，將隔板加熱到 35°C 并保持恒定兩小時(shí)。記錄溫度和時(shí)間。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果和討論

5.1 西林瓶中甘露醇的目視評(píng)價(jià)

圖2 顯示了凍干后裝有 70 瓶冷凍干燥甘露醇的不銹鋼托盤(pán)。為了直觀比較，圖3 顯示了從托盤(pán)中取出的西林瓶，所有的 70 個(gè)西林瓶都含有均勻的凍干的甘露醇。

在本實(shí)驗(yàn)中，甘露醇以純化合物的形式作為模型化合物來(lái)模擬藥物配方。由于冷凍干燥的甘露醇類藥物通常含有其他賦形劑來(lái)滿足活性藥物成分的穩(wěn)定和釋放需求，因此結(jié)晶的程度可能與純甘露醇不同。

5.2 甘露醇和 NaCl 凍干產(chǎn)物的水分分析

為了確定 Lyovapor™ L-200 的干燥效率，使用鹵素水分分析儀分析 圖2 所示的 9 個(gè)甘露醇樣品的殘留水分含量。測(cè)量的水分含量和干燥效率的結(jié)果如 表4 所示。

表4. Lyovapor™ L-200 冷凍干燥后的剩余水分分析結(jié)果

所有樣品，無(wú)論其在貨架上的位置如何，在冷凍干燥過(guò)程后含有不超過(guò) 2.0% 的水分。測(cè)定殘余水分時(shí)最大失重量為 0.002g，接近天平的檢出限。我們發(fā)現(xiàn)放置在隔板中間的甘露醇樣品比放置在貨架外半徑的樣品含有較少的殘余水分。而對(duì)于 NaCl，沒(méi)有觀察到這種不同。NaCl 殘留水分在 0.79 ~ 1.59% 之間隨機(jī)變化。這可能表明，在冷凍過(guò)程中，隔板外部比起內(nèi)部，形成的甘露醇水合物的比例更高。去除更多水分的策略是：增加干燥時(shí)間；提高二次干燥時(shí)的溫度；退火。

此外，在準(zhǔn)備樣品進(jìn)行殘余水分含量分析時(shí)，可能會(huì)有一些水被吸附在樣品上。因此，干燥效率可能比測(cè)量的要高。

5.3 隔板溫度分布

實(shí)驗(yàn)最后 60 分鐘測(cè)得的平均溫度見(jiàn) 表5。設(shè)定值為 35℃，觀測(cè)溫度范圍為 34.7 ~ 35.1℃。

表5. 隔板溫度分布測(cè)量結(jié)果

實(shí)驗(yàn)結(jié)論

使用 Lyovapor™ L-200，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)甘露醇模型配方和 NaCl 溶液的高干燥效率。對(duì)于這兩種化合物，干燥產(chǎn)物的外觀是光滑的，沒(méi)有觀察到塌陷現(xiàn)象。另外，隔板上的溫度分布也是均勻的。

參考文獻(xiàn)

1. Kim, A.I; Akers, M.J.; Nail, S.L. J. Pharm. Sci. 1998, 87 (8), 931-935.

2. Yu, L.; Milton, N.; Groleau, E.G.; Mishra, D.S.; Vansickle, R.E. J. Pharm. Sci. 1998, 88 (2), 196-198.

3. Gieseler, H.; Schneid, S.; Kramer, T. Pharm. Tech. [Online] 2008, 32 (3),

4. pharmtech/peer-reviewed-technical-note-quality-design-freezedrying?id=&sk=&date=&pageID=4 (accessed Jan 31, 2017).

5. Liao, X.; Krishnamurthy, R.; Suryanarayanan, R. Pharm. 2007, 24 (2), 370-376.