生物通報(bào)道  近日來自*、南京大學(xué)、美國密歇根大學(xué)醫(yī)學(xué)院及美國康奈爾大學(xué)的研究人員在新研究中揭示了肝臟中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激IRE1通路介導(dǎo)血糖調(diào)節(jié)發(fā)生紊亂的新機(jī)制。這一研究成果在線發(fā)表在9月12日的《美國*院刊》（PNAS）上。

文章的通訊作者是中科院上海生科院營養(yǎng)科學(xué)研究所劉勇研究員，其1995年畢業(yè)于美國Rutgers新澤西州立大學(xué)和UMDNJ-RWJ醫(yī)學(xué)院微生物與分子遺傳學(xué)專業(yè)，主要研究方向是利用細(xì)胞系統(tǒng)和特定小鼠與果蠅模式系統(tǒng)，借助生物化學(xué)、遺傳學(xué)和分子細(xì)胞生物學(xué)手段，研究調(diào)控體內(nèi)代謝信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和能量平衡的分子與細(xì)胞機(jī)制等。博士研究生毛婷和邵孟樂為這篇文章的共同*作者。

細(xì)胞應(yīng)激在營養(yǎng)失衡導(dǎo)致肥胖與2型糖尿病等代謝疾病的發(fā)生發(fā)展中扮演重要的角色。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（Endoplasmic Reticulum, ER）作為真核細(xì)胞中蛋白質(zhì)折疊加工與質(zhì)量監(jiān)控、脂類合成與分泌的重要細(xì)胞器，其穩(wěn)態(tài)平衡對(duì)于維持細(xì)胞功能至關(guān)重要。當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)不能承擔(dān)蛋白折疊的高負(fù)荷或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中脂類代謝發(fā)生異常，就會(huì)引發(fā)細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ER Stress）而激活未折疊蛋白響應(yīng)（Unfolded Protein Response, UPR），從而增強(qiáng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的應(yīng)對(duì)處理能力。近期大量研究顯示，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是連接肥胖、胰島素抵抗和2型糖尿病的重要病理機(jī)制之一。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)跨膜蛋白IRE1α（Inositol Requiring Enzyme 1α）是一種在進(jìn)化上具有高度保守性的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激感應(yīng)分子。IRE1α集蛋白激酶與核糖核酸內(nèi)切酶活性于一體，可以通過自身磷酸化被激活，在細(xì)胞應(yīng)激狀況下參與決定細(xì)胞的生死命運(yùn)。繼前期研究發(fā)現(xiàn)IRE1α通路在胰島β細(xì)胞中的動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)機(jī)制（Qiu et al, Science Signaling, 2010）后，研究人員通過動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，肝臟中IRE1α信號(hào)通路可以感應(yīng)機(jī)體能量變化，在禁食情況下IRE1α被磷酸化激活。進(jìn)一步研究顯示，在胰島α細(xì)胞分泌的胰高血糖素（Glucagon）刺激下，蛋白激酶A （ PKA ）能夠直接使IRE1α激酶結(jié)構(gòu)域內(nèi)的一個(gè)關(guān)鍵絲氨酸位點(diǎn)（Ser724）發(fā)生磷酸化；代謝功能實(shí)驗(yàn)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究則表明，藉此活化的IRE1α參與胰高血糖素對(duì)肝臟多種代謝途徑的調(diào)節(jié)，包括對(duì)糖異生通路的調(diào)控；在伴有空腹高血糖癥狀的肥胖小鼠模型中，胰高血糖素水平的異常升高通過PKA作用，使IRE1α處于代謝應(yīng)激下的過度激活狀態(tài)，而抑制IRE1α通路則顯著改善血糖水平并提高機(jī)體的葡萄糖耐受能力。

這些結(jié)果揭示了G蛋白偶聯(lián)受體－蛋白激酶A（GPCR－PKA）通路與IRE1α通路在功能上的信號(hào)交流，證明IRE1α不僅是蛋白折疊狀況、也是營養(yǎng)與代謝信號(hào)的感應(yīng)器，同時(shí)提示特異調(diào)節(jié)肝臟IRE1α的活性具有防治2型糖尿病的潛力。

該項(xiàng)研究得到*重大研究計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金委、上海市科委及中科院等部門的基金支持。

（生物通：何嬙）

生物通推薦原文摘要：

PKA phosphorylation couples hepatic inositol-requiring enzyme 1α to glucagon signaling in glucose metabolism

The endoplasmic reticulum （ER）-resident protein kinase/endoribonuclease inositol-requiring enzyme 1 （IRE1） is activated through transautophosphorylation in response to protein folding overload in the ER lumen and maintains ER homeostasis by triggering a key branch of the unfolded protein response. Here we show that mammalian IRE1α in liver cells is also phosphorylated by a kinase other than itself in response to metabolic stimuli. Glucagon-stimulated protein kinase PKA, which in turn phosphorylated IRE1α at Ser724, a highly conserved site within the kinase activation domain. Blocking Ser724 phosphorylation impaired the ability of IRE1α to augment the up-regulation by glucagon signaling of the expression of gluconeogenic genes. Moreover, hepatic IRE1α was highly phosphorylated at Ser724 by PKA in mice with obesity, and silencing hepatic IRE1α markedly reduced hyperglycemia and glucose intolerance. Hence, these results suggest that IRE1α integrates signals from both the ER lumen and the cytoplasm in the liver and is coupled to the glucagon signaling in the regulation of glucose metabolism.

作者簡(jiǎn)介：

劉勇　　

中科院上海生命科學(xué)研究院研究員 　　
所系名稱 營養(yǎng)科學(xué)研究所 　　
專業(yè)名稱 生物化學(xué)與分子生物學(xué) 　　
技術(shù)職務(wù) 研究員 　　
行政職務(wù) 儀器設(shè)備委員會(huì)主任 　　

學(xué)習(xí)經(jīng)歷： 　　
1986年6月 北京大學(xué)生物化學(xué)專業(yè)，學(xué)士 　　
1989年7月 北京大學(xué)生物化學(xué)專業(yè)，碩士 　　
1995年1月 美國Rutgers新澤西州立大學(xué)和UMDNJ-RWJ醫(yī)學(xué)院微生物與分子遺傳學(xué)專業(yè)，博士 　　

工作經(jīng)歷： 　　
1995－2000年在美國加州大學(xué)Santa Barbara分校分子細(xì)胞與發(fā)育生物學(xué)系進(jìn)行博士后研究工作；
2000－2003年任美國加州AlleCure/Mannkind生物工程醫(yī)藥公司R&D部門Senior Scientist；
2003年至今在*上海生命科學(xué)研究院營養(yǎng)科學(xué)研究所擔(dān)任研究員、研究組長(zhǎng)。
2004年入選中科院百人計(jì)劃，2009年榮獲國家杰出青年科學(xué)基金。 　　

研究工作 　　
利用細(xì)胞系統(tǒng)和特定小鼠與果蠅模式系統(tǒng)，借助生物化學(xué)、遺傳學(xué)和分子細(xì)胞生物學(xué)手段，研究調(diào)控體內(nèi)代謝信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和能量平衡的分子與細(xì)胞機(jī)制，探討營養(yǎng)失衡導(dǎo)致慢性代謝性疾病、特別是肥胖癥和2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制，并在此基礎(chǔ)上探索進(jìn)行營養(yǎng)干預(yù)和預(yù)防的新穎分子靶位。目前主要進(jìn)行的研究?jī)?nèi)容有：1）RNA編輯（RNA Editing）介導(dǎo)的基因表達(dá)與功能調(diào)控和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ER Stress）信號(hào)通路的調(diào)節(jié)在胰島β細(xì)胞、特別是胰島素分泌通路中的功能角色；2）瘦素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)對(duì)脂肪合成通路的調(diào)控功能以及與糖脂代謝紊亂在機(jī)制上的關(guān)聯(lián)；3）肥胖與糖脂代謝紊亂干預(yù)的分子與細(xì)胞基礎(chǔ)。
來源：生物通