7 月 11 日，Alnylam 及其合作伙伴賽諾菲（Sanofi）有一個好消息。他們一直致力研究的血友病 RNAi 療法（fitusiran）取得了良好的臨床數(shù)據(jù)。這種療法用 RNAi 靶向抗凝血酶（antithrombin）的表達，這種酶可以通過幾種不同的機制防止血液凝結。出來的臨床數(shù)據(jù)看上去非常令人鼓舞，經過 fitusiran 治療的患者的出血事件大幅減少，并且沒有發(fā)生因為用藥導致的不合適的血液凝固。

▲Derek Lowe 博士是業(yè)內的專欄作者（圖片來源：《科學》）

在治療的過程中，不管你是試圖讓血液凝結（比如治療血友病患者），還是試圖阻止血液凝結（比如很多心血管疾病患者），總是會有一個擔憂。因為血液的行為通常沒有“剛剛好”的區(qū)域，如果嘗試過于積極地治療，你也許會將患者推向凝血或出血的另一個邊緣。

在血友病領域比較棘手的問題是不同患者的反應。A 型血友病是由因子 VIII 活性缺乏引起的，所以對這些患者的標準治療是輸注功能性因子 VIII。但問題是，一段時間后，有三分之一的患者會對輸注的蛋白產生抗體，此時他們會陷入很大的麻煩。這之后的任何治療方案都沒有特別有吸引力，也不是特別有效。與此同時，B 型血友病是由因子 IX 缺陷引起的，是通過輸注活性因子 IX 來治療，也會產生類似的問題。Alnylam 的治療方法似乎對兩種類型的血友病都有效，如果它的良好療效能夠維持，那對 RNA 干擾治療和血友病患者來說都是一個巨大的進步。

▲Emicizumab 是一種雙特異性單克隆抗體，它能結合因子 IX 和因子 X，促成凝血（圖片來源：Chugai Pharmaceutical ）

zui近在血友病領域有很多的動作。羅氏（Roche）正在開發(fā)一款叫做 emicizumab 的抗體，通過另一種機制治療 B 型血友病。它會結合血液中的因子 IX 和因子 X，而這是缺失或缺陷的因子 VIII 應該做的，所以它能恢復正常的凝血狀態(tài)。對因子 VIII 產生抗體的患者也能用這一療法治療，這對他們來說是個好消息。有些患者還會使用 Shire 的療法 FEIBA，這是一種類似“旁路劑”的蛋白因子混合物，可以克服因子 VIII 抑制性抗體通路。

這也再次引出了罕見病及其治療方法的話題。你可以想象一下對基因缺陷疾病的一系列的治療方案，從“無”到“**康復”，像這樣發(fā)展：

*等級：你有嚴重的遺傳病，但沒有任何治療方法。哀悼你的不幸。

第二等級：有一些癥狀可以緩解，但根本病因沒變。你的生活會在一定程度上改善，但生命幾乎可以肯定不能延長。

第三等級：一些由于基因突變導致的身體缺失可以被替代。隨著嚴格地注意劑量和其它因素，你的生活將會改善，生命可能延長，但根本病因還在。但很有可能你的身體會對治療產生抵抗，這時你又回到了第二甚至*等級。

第四等級：由于基因突變導致的很多身體缺失可以被替代或被逆轉。你的身體功能不會*恢復，并且治療本身也會引起一些問題，但是跟沒有這種治療相比，你會活得更健康，更長壽。

第五等級：你的遺傳缺陷可以*恢復。這種治療在進行的時候可能難以耐受，但zui終你會*并恢復所有功能。

從這個角度來看，這些等級每進一步，給給患者帶來了更大的價值：第二等級比*沒有好很多，第三等級比第二等級拔高了一層。第四等級又明顯好于第三等級。而第五等級可以碾壓其它所有等級，如果它真正存在的話。

▲基因療法有望*改變對罕見遺傳病的治療格局（圖片來源：The Conversation）

但問題在于，很多罕見遺傳病還處于*等級，而幾乎所有其余的都處于第二等級——有些疾病可以采取緩和治療，但不能阻止疾病進程。長期以來，*處于第三等級的疾病是 1 型糖尿病（這里要擴大“罕見遺傳病”的定義）、血友病和少數(shù)其它疾病。其中有一些甚至可以達到第四等級，這取決于每位患者開始時的病情嚴重程度。不管怎樣，達到第四等級在整個罕見病領域都是極少的。更多情況下，我們只知道哪些基因是有缺陷的。

如果我們能提供第五等級的治療，就能一勞永逸地改變所有問題。目前，從事 CRISPR 研究的人員，以及其他新療法研發(fā)人員正在沖擊這一目標。

我們很欣喜地看到很多人都在關注基因治療，這將*改善治療方案和市場。大局上看，諸多公司都在投入大量的時間、金錢和努力，試圖給患者帶來更多的益處。我們期待血友病等罕見遺傳病能早日被基因療法所攻克。能夠看到生物教科書上出現(xiàn)過的一個個遺傳疾病被創(chuàng)新療法消滅，還有什么比這個更令人興奮呢？

本文根據(jù) Derek Lowe 博士在《科學》雜志上的“Pipeline”專欄內容整理

參考資料：Hemophilia: A Proving Ground For Genetic Disease