腫瘤在體內(nèi)只有一個目標，就是不停地生長！生長！生長！在生長的過程中不可避免的要消耗掉大量的氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)，所以腫瘤會構建自身的血管網(wǎng)絡系統(tǒng)用于養(yǎng)分和氧氣的輸送，這些腫瘤內(nèi)部搭建的血管就是腫瘤的能量供應站。因此切斷腫瘤的主動營養(yǎng)供應，破壞腫瘤的能量代謝系統(tǒng)，就能抑制腫瘤細胞的增殖，從而“餓死”癌細胞。
但是，這種能量切斷不是廣義上的讓病人減少進食，或者少吃營養(yǎng)的東西，這樣會使正常組織得不到足夠的能量導致免疫力下降。真正的饑餓療法具有選擇性，可以特異性的抑制腫瘤細胞的代謝過程（圖1），實現(xiàn)對腫瘤的精準致命打擊。
圖1 特異性抑制腫瘤細胞能量代謝
級聯(lián)納米酶靶向腫瘤“饑餓”環(huán)境
通過級聯(lián)納米催化藥物的設計，將葡萄糖氧化酶(GOx)和過氧化氫酶(CAT)通過pH響應的聚合物交聯(lián)形成級聯(lián)納米酶，通過血清蛋白將納米酶和抗腫瘤前藥復合形成納米藥物。腫瘤的酸性環(huán)境可以將納米酶釋放，COx迅速消耗腫瘤細胞內(nèi)的葡萄糖和氧氣，產(chǎn)生饑餓和缺氧環(huán)境，切斷腫瘤能量供應的同時提升前藥系統(tǒng)的化學治療效果，并且消耗葡萄糖產(chǎn)生的毒副產(chǎn)物H2O2也可以快速被CAT分解，以避免產(chǎn)生全身毒性。這種結合靶向饑餓環(huán)境并結合缺氧化學治療的方案可以有效抑制腫瘤細胞的增殖，不會產(chǎn)生毒副作用，通過小動物光學成像可以清楚的看到級聯(lián)納米酶顆粒在腫瘤部位的富集隨時間的變化情況，以及48小時后納米酶顆粒在各個臟器中的分布情況。
圖2 基于級聯(lián)納米酶的納米藥物設計以及在體內(nèi)的靶向分布情況
參考文獻
Ma Y, Zhao Y, Bejjanki N K, et al. Nanoclustered Cascaded Enzymes for Targeted Tumor Starvation and Deoxygenation-Activated Chemotherapy without Systemic Toxicity[J]. ACS nano, 2019, 13(8): 8890-8902.
光照誘導腫瘤能量代謝阻斷
通過新型納米顆粒的構建，利用腫瘤細胞高表達組織蛋白酶B的特性，設計酶剪切開關，將載有光敏劑的介孔納米硅和和定位序列修飾的氧化鎢顆粒偶聯(lián)在一起形成行星-衛(wèi)星結構。被腫瘤細胞攝取后納米顆粒可以被高表達的組織蛋白酶B剪切，行星-衛(wèi)星結構分開，配合不同波段的光照同時引發(fā)光動力和光熱效應，切斷腫瘤氧化磷酸化和糖酵解過程，阻斷能量供應，抑制腫瘤的增殖。通過小動物活體光學成像進行肝部轉(zhuǎn)移腫瘤的體內(nèi)表征，實驗結果表明這種納米顆粒配合光照可以有效誘導腫瘤細胞產(chǎn)生“饑餓”環(huán)境，通過抑制腫瘤細胞能量供應清除體內(nèi)的轉(zhuǎn)移腫瘤。而正常細胞內(nèi)組織蛋白酶B含量不足，行星-衛(wèi)星結構無法分開，在光照過程中光動力產(chǎn)生的單線態(tài)氧可以進一步氧化納米氧化鎢顆粒，阻礙光熱反應的發(fā)生，不會影響到正常組織的代謝過程，證實了可以基于能量代謝的腫瘤選擇性精準治療策略的可行性。
圖3 光照切斷腫瘤細胞能量供應
參考文獻
Huo D, Zhu J, Chen G, et al. Eradication of unresectable liver metastasis through induction of tumour specific energy depletion[J]. Nature communications, 2019, 10(1): 1-17.
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