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URMC-099

MCE 國(guó)際站：URMC-099

品牌：MedChemExpress (MCE)

貨號(hào)：HY-12599

CAS：1229582-33-5

純度：99.34%

存儲(chǔ)條件：Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 2 years -20°C 1 year

運(yùn)輸條件：美國(guó)大陸的室溫；其他地方可能有所不同。

產(chǎn)品活性：URMC-099 是一種口服生物有效的混合譜系激酶 3 (MLK3) (IC50=14 nM) 抑制劑，具有優(yōu)異的血腦屏障穿透性。

生物活性：URMC-099 是一種具有口服生物利用度的有效混合譜系激酶 3 型 (MLK3) (IC₅₀=14 nM) 抑制劑，具有出色的血液-腦屏障穿透特性。 體外：URMC-099 (URMC099) 對(duì)表達(dá) eGFP (eGFP8.4) 的“腦歸巢"MDA-MB-231 BR 細(xì)胞體外生長(zhǎng)的影響) 及其親本細(xì)胞系 MDA-MB-231 進(jìn)行了測(cè)試。細(xì)胞用 200 nM URMC-099 或單獨(dú)的載體處理。用 URMC-099 處理的細(xì)胞以與用載體處理的細(xì)胞相似的速率生長(zhǎng)。在所有情況下，細(xì)胞活力都 >99%^[2]。 體內(nèi) URMC-099 具有適中的終末消除半衰期（t_1/2=1.92 小時(shí)，C57 為 2.14 小時(shí)和 2.72 小時(shí)BL/6小鼠（10 mg/kg，口服給藥），C57 BL/6小鼠（2.5 mg/kg，iv），C57 BL/6小鼠（10 mg/kg，iv））^{[1]。使用充分表征的乳腺癌腦轉(zhuǎn)移小鼠異種移植模型分析 URMC-099 (URMC099) 對(duì)體內(nèi)腫瘤形成的影響。對(duì)于這些實(shí)驗(yàn)，將 eGFP8.4 細(xì)胞接種到免疫缺陷 nu/nu 小鼠的左心室；然后用 URMC-099 (10 mg/kg) 或單獨(dú)的載體治療動(dòng)物，每 12 小時(shí)一次，持續(xù) 20 天。選擇此劑量的 URMC-099 是因?yàn)樗驯蛔C明足以有效抑制小鼠的 MLK3，具有良好的血腦屏障穿透能力，并能有效抑制腦組織中 Jun 氨基末端激酶 (JNK) 的磷酸化.在第 21 天處死小鼠并評(píng)估 BM 的數(shù)量。每個(gè)治療組使用 15 只小鼠。在 60% 的小鼠中檢測(cè)到 BM，這與其他研究人員之前使用這種異種移植模型進(jìn)行的研究一致。 URMC-099 治療顯著（p<0.05，雙尾 t 檢驗(yàn)）增加了小鼠腦轉(zhuǎn)移 (BM) 的總數(shù)。對(duì)于微轉(zhuǎn)移，該模式類似于對(duì)總 BM 觀察到的模式。在用 URMC-099 或載體[2] 處理的小鼠之間，巨大轉(zhuǎn)移的數(shù)量在統(tǒng)計(jì)學(xué)上無(wú)法區(qū)分。}

體外：測(cè)試了 URMC-099 (URMC099) 對(duì)表達(dá) eGFP (eGFP8.4) 的“腦歸巢" MDA-MB-231 BR 細(xì)胞及其親本細(xì)胞系 MDA-MB-231 的體外生長(zhǎng)的影響。用 200 nM URMC-099 或單獨(dú)用載體處理細(xì)胞。用 URMC-099 處理的細(xì)胞生長(zhǎng)速度與用載體處理的細(xì)胞相似。在所有情況下，細(xì)胞存活率均為 >99%[2]。MCE 尚未獨(dú)立證實(shí)這些方法的準(zhǔn)確性。它們僅供參考。

體內(nèi)：URMC-099 具有中等終末消除半衰期（C57 BL/6 小鼠（10 mg/kg，口服給藥）、C57 BL/6 小鼠（2.5 mg/kg，靜脈注射）、C57 BL/6 小鼠（10 mg/kg，靜脈注射）的 t1/2=1.92 h、2.14 h 和 2.72 h）[1]。使用已充分表征的乳腺癌腦轉(zhuǎn)移小鼠異種移植模型分析 URMC-099（URMC099）對(duì)體內(nèi)腫瘤形成的影響。在這些實(shí)驗(yàn)中，將 eGFP8.4 細(xì)胞接種到免疫缺陷的 nu/nu 小鼠的左心室中；然后每 12 小時(shí)用 URMC-099（10 mg/kg）或單獨(dú)載體對(duì)動(dòng)物進(jìn)行治療，持續(xù) 20 天。選擇此劑量的 URMC-099 是因?yàn)樗驯蛔C明足以有效抑制小鼠的 MLK3，具有良好的血腦屏障穿透性和對(duì)腦組織中 Jun N-末端激酶 (JNK) 磷酸化的強(qiáng)效抑制。第 21 天處死小鼠并評(píng)估 BM 數(shù)量。每個(gè)治療組使用 15 只小鼠。60% 的小鼠檢測(cè)到 BM，這與其他研究人員使用該異種移植模型的先前研究一致。URMC-099 治療顯著 (p[2])。MCE 尚未獨(dú)立證實(shí)這些方法的準(zhǔn)確性。它們僅供參考。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：至 8 周齡雌性 nu/nu 小鼠腹膜內(nèi)注射 URMC-099（劑量 10 mg/kg）或載體，每日兩次，持續(xù) 20 天。第 21 天，用 CO2 窒息法處死小鼠。取出大腦，用 PBS 中的 4% 甲醛固定過(guò)夜，然后轉(zhuǎn)移到 PBS 中的 30% 蔗糖中。然后將大腦浸入在干冰上冷卻的異戊烷中，快速冷凍。每隔 30 微米對(duì)冷凍的大腦進(jìn)行冠狀切片。從 bregma 2.0 開始，間隔 360 µm 的八個(gè)切片安裝在玻璃載玻片上，以便在顯微鏡下評(píng)估腫瘤。通過(guò)在 20 倍放大倍數(shù)的熒光顯微鏡下檢查 eGFP 信號(hào)來(lái)計(jì)算腦轉(zhuǎn)移 (BM) 的數(shù)量[2]。MCE 尚未獨(dú)立證實(shí)這些方法的準(zhǔn)確性。它們僅供參考。

細(xì)胞實(shí)驗(yàn)：將 MDA-MB-231、MCF10A、HS578t 和 MDA-MB-231 EGFP8.4 細(xì)胞接種在 24 孔板中，初始密度為 5.0×104 細(xì)胞/mL，培養(yǎng)基為 0.5 mL。用 200 µM URMC-099 或載體（0.002% DMSO）處理細(xì)胞。通過(guò)胰蛋白酶消化細(xì)胞并用血細(xì)胞計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)來(lái)測(cè)量每個(gè)孔中的細(xì)胞數(shù)量。通過(guò)臺(tái)盼藍(lán)染料排除法測(cè)試活力。每種條件都進(jìn)行三次測(cè)試[2]。MCE 尚未獨(dú)立確認(rèn)這些方法的準(zhǔn)確性。它們僅供參考。

熱銷產(chǎn)品：Rasagiline  | Afatinib (dimaleate)  | Nicotiflorin  | TAK-285  | Perindopril (erbumine)  | L-Lysine hydrochloride  | Baloxavir marboxil  | Sophocarpine  | KOdiA-PC  | (-)-p-Bromotetramisole (oxalate)

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參考文獻(xiàn)：

[1]. Goodfellow VS, et al. Discovery, synthesis, and characterization of an orally bioavailable, brain penetrant inhibitor of mixed lineage kinase 3. J Med Chem. 2013 Oct 24;56(20):8032-48.
[2]. Rhoo KH, et al. Pharmacologic inhibition of MLK3 kinase activity blocks the in vitro migratory capacity of breast cancer cells but has no effect on breast cancer brain metastasis in a mouse xenograft model. PLoS One. 2014 Sep 29;9(9):e108487.