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西班牙巴塞羅那科學(xué)技術(shù)研究所 (BIST) 的 Nuria Montserrat 和 Elena Garreta 團(tuán)隊(duì)在Current Opinion in Cell Biology上發(fā)表相關(guān)論文，討論了腎臟發(fā)育研究如何為從人類多能干細(xì)胞 (hPSCs) 獲得腎臟類器官的程序定義提供信息。利用 hPSCs 的內(nèi)在能力，使其在腎臟誘導(dǎo)信號的響應(yīng)下自我組織，再加上器官型三維 (3D) 培養(yǎng)條件的應(yīng)用，已經(jīng)產(chǎn)生了生成腎臟類器官的程序，現(xiàn)在被認(rèn)為是疾病建模、藥物篩選、藥物發(fā)現(xiàn)和個(gè)性化醫(yī)療的強(qiáng)大工具。

隨著 hPSCs-類器官技術(shù)為生物醫(yī)學(xué)和組織工程領(lǐng)域的研究開辟了新的前景，與其有限的成熟度和壽命相關(guān)的幾個(gè)缺點(diǎn)仍然阻礙了這些體外模型在疾病建模和再生應(yīng)用中的充分實(shí)現(xiàn)。

通常，描述 hPSCs-腎臟類器官生成的方法利用了一種逐步的方法，其中首先將 hPSCs 在 7 到 10 天內(nèi)提交到 IM 樣細(xì)胞，然后進(jìn)入 NPCs，然后暴露于 3D 培養(yǎng)條件下，支持在總共 16 到 30 天的分化時(shí)間內(nèi)形成具有腎單位樣結(jié)構(gòu)的自我組織類器官。

重要的是，這種單一的上皮化誘導(dǎo)不同于體內(nèi)腎臟形成的過程，最近的研究描述，在體內(nèi)腎臟形成過程中，處于不同分化階段的細(xì)胞共存于器官內(nèi)。

該領(lǐng)域?qū)＜姨岢龅牧硪粋€(gè)重要考慮因素是，迄今為止開發(fā)的大多數(shù)程序可能更好地模擬中腎而不是后腎腎發(fā)生，這可能導(dǎo)致由此產(chǎn)生的腎單位樣結(jié)構(gòu)內(nèi)模式和成熟度較差。除了生化信號傳導(dǎo)外，細(xì)胞產(chǎn)生和感知的機(jī)械力在引導(dǎo)胚胎發(fā)育、組織模式和形態(tài)發(fā)生方面也起著基本作用。如何在體外控制這些機(jī)械和化學(xué)梯度來引導(dǎo)自組織腎臟類器官，以及這將如何影響細(xì)胞命運(yùn)決定和功能，是開發(fā)下一代腎臟類器官模型時(shí)面臨的當(dāng)前挑戰(zhàn)。

在這方面，最近的 hPSCs-腎臟類器官法結(jié)合了生物材料、生物反應(yīng)器或 3D 生物打印方法的使用，以提供可以改善類器官分化、生長和長期培養(yǎng)的物理線索。

指導(dǎo)腎臟類器官自組織的另一種方法是使用微孔系統(tǒng)來促進(jìn)高度均勻的細(xì)胞聚集體的生成。重要的是，細(xì)胞可以感知地形線索，這些線索調(diào)節(jié)細(xì)胞形狀、細(xì)胞相互作用和細(xì)胞施加的力，進(jìn)而介導(dǎo)細(xì)胞增殖和分化的變化。未來，利用軟水凝膠和粘彈性材料來設(shè)計(jì)與腎臟組織相關(guān)的形態(tài)，以增強(qiáng) hPSCs 分化為腎臟類器官，也將是一件有趣的事情。

在過去的幾年中，微加工和 3D 打印技術(shù)已被應(yīng)用于設(shè)計(jì)新的毫米和微米級設(shè)備，允許在動(dòng)態(tài)條件下進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)和 hPSCs 衍生類器官培養(yǎng)的維護(hù)，包括芯片上的肝臟、芯片上的心臟、芯片上的視網(wǎng)膜和芯片上的腎臟等。

目前的腎臟類器官模型已經(jīng)證明了它們作為藥物誘導(dǎo)毒性篩選的體外平臺的實(shí)用性，在腎小管和腎小球結(jié)構(gòu)中都表現(xiàn)出特定的損傷反應(yīng)。

hPSCs-腎臟類器官已成為模擬各種腎臟疾病相關(guān)表型的非常有用的平臺。Grebenyuk和他的同事們利用Nanoscribe雙光子3D打印系統(tǒng)構(gòu)建了一個(gè)微流體裝置，并用定制的水凝膠展示了合成毛細(xì)管樣血管的生成，并成功地長期灌注神經(jīng)、肝臟和腦類器官，其中神經(jīng)組織表現(xiàn)出增強(qiáng)的分化。

該設(shè)計(jì)包括一個(gè)可灌注的網(wǎng)格，網(wǎng)格內(nèi)有由水凝膠制成的毛細(xì)管狀管，允許在芯片內(nèi)擴(kuò)散，芯片連接到一個(gè)循環(huán)細(xì)胞培養(yǎng)基的泵上。這是第一個(gè)展示構(gòu)建可長期存活的大型新生組織的研究。

總的來說，該平臺解決了缺乏大型可行的工程組織結(jié)構(gòu)的主要問題，可以作為藥物開發(fā)和疾病建模的有前途的工具。

在未來幾年內(nèi)，預(yù)計(jì)我們對人類腎臟發(fā)育的理解將有助于從外部控制 hPSCs-腎臟類器官的生成。為此，有必要正確識別促進(jìn)可擴(kuò)展 hPSCs-CM 樣細(xì)胞生成的細(xì)胞培養(yǎng)條件，并測試這些細(xì)胞的腎分化潛能。

單細(xì)胞 RNA 測序 (scRNAseq) 和成像技術(shù)相結(jié)合，研究妊娠 14 至 17 周的人體腎臟樣本，為了解人類腎發(fā)生程序提供了新的見解。在這項(xiàng)研究中，作者將轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)與發(fā)育中的腎單位形態(tài)學(xué)聯(lián)系起來，并可以預(yù)測細(xì)胞類型特異性功能基因網(wǎng)絡(luò)。目前的 hPSCs-腎臟類器官模型已顯示可自主重現(xiàn)腎單位模式事件，并響應(yīng)腎單位上皮化和模式形成過程中的關(guān)鍵信號通路，例如 Wnt/β-catenin 和 Notch 信號通路。hPSCs-腎臟和 hPSCs-UB 類器官模型都已開始顯示出其作為人類模型系統(tǒng)研究和破譯基因在人類腎臟發(fā)育和疾病中的確切作用的潛力。

利用微工程設(shè)備的類器官生理環(huán)境的應(yīng)用是利用類器官分化和疾病建模的另一種強(qiáng)大策略。迄今為止，大多數(shù)源自 hPSCs 的腎臟類器官芯片模型已用于藥物發(fā)現(xiàn)和個(gè)性化醫(yī)療應(yīng)用。

希望未來幾年對于開發(fā)具有更高成熟度和可重復(fù)性的新型 hPSCs-腎臟類器官平臺至關(guān)重要。生物工程方法的應(yīng)用將使我們能夠提高監(jiān)測和控制細(xì)胞自組織、組織模式和分化的能力，從而生成具有更高細(xì)胞和功能復(fù)雜性的腎臟類器官模型，同時(shí)確保高重現(xiàn)性。所有這些進(jìn)步，連同目前在生成新的器官芯片系統(tǒng)方面所做的努力，這些系統(tǒng)允許細(xì)胞控制暴露于生化和生物物理信號，以及重現(xiàn)多器官相互作用的可能性，將對使用 hiPSC 衍生的腎臟類器官從實(shí)驗(yàn)室過渡到臨床產(chǎn)生重大影響。

相關(guān)文獻(xiàn)及圖片出處

doi.org/10.1016/j.ceb.2023.102306