LNPs脂質體包裹索拉非尼/侖伐替尼/siRNA

產(chǎn)品名稱：脂質體納米顆粒定制

英文名稱：LNPs

目錄號：ML-定制

品牌：MeloPEG

載藥：可定制包載各種疏水性、親水性藥物、多肽、蛋白和核酸等

熒光標記：可定制Cy、FITC、DIR等各種熒光標記

表面修飾：可定制表面修飾多肽、甘露糖、蛋白、抗體和其他靶向分子

提供表征：根據(jù)實際需要提供粒徑、電位、載藥率、包封率、電鏡圖、穩(wěn)定性試驗和釋藥曲線等

LNPs脂質體包裹索拉非尼/侖伐替尼/siRNA

HCC是最常見的原發(fā)性肝癌，起病隱匿，發(fā)現(xiàn)時多為晚期，無法接受手術等根zhi性治療，需依賴靶向藥物等系統(tǒng)治療手段。索拉非尼、侖伐替尼作為晚期肝癌的一線治療靶向藥物，臨床響應率不足20%，耐藥機制不明。HCC中的干細胞（LCSCs），對藥物治療抵抗發(fā)揮至關重要的作用。因此，尋找有效抑制LCSCs的干預靶點，有望從源頭上克服HCC治療耐藥，對改善患者預后具有重大意義。

近年來，研究證實RNA表觀遺傳修飾參與了多種腫瘤干細胞的功能調控。然而，m6A等mRNA表觀遺傳修飾與LCSCs的關系尚未明確。

該研究首先對406例HCC組織及癌旁組織進行轉錄組測序，分析mRNA m6A的各種修飾調控因子的表達水平，發(fā)現(xiàn)閱讀器YTHDF1在腫瘤組織表達顯著上調。隨后，研究者在兩個臨床隊列的肝癌樣本中檢測YTHDF1的蛋白表達水平，發(fā)現(xiàn)YTHDF1的高表達與HCC患者的不良預后顯著相關，并與腫瘤干細胞標志物表達上調以及靶向藥物的耐藥呈正相關。研究者進而采用HCC類器官模型和干細胞特異性YTHDF1過表達轉基因小鼠，證實YTHDF1顯著增強HCC干性，降低肝癌對靶向治療藥物的敏感性。

在分子機制探索方面，研究者揭示了YTHDF1通過mRNA m6A修飾與關鍵干細胞調控因子NOTCH1的mRNA結合，增強NOTCH1的mRNA穩(wěn)定性和翻譯效率，進而提高NOTCH1的表達水平，促進HCC干性并誘導HCC對靶向藥物的耐藥。研究者進一步采用納米脂質體包裹的YTHDF1-siRNA，注射到小鼠體內，結果發(fā)現(xiàn)靶向YTHDF1的納米脂質體顯著抑制體內HCC的生長，同時增敏靶向藥物索拉非尼和侖伐替尼的療效。

綜上，該研究揭示了YTHDF1在調節(jié)HCC干性中的重要作用，闡明其通過YTHDF1-m6A-NOTCH1表觀轉錄軸促進HCC干性的新機制，提示YTHDF1有望成為增敏HCC藥物治療的新靶點。這一研究為深入理解HCC靶向治療耐藥機制提供了重要線索，為肝癌藥物治療提供了潛在靶點。

該論文是中山一院精準醫(yī)學研究院與臨床科室合作的又一研究成果，有望指導臨床實踐。中山一院腫瘤科住院醫(yī)師蘇天洪、腫瘤科博士生張馨月及消化內科博士生吳伊凡是該文共同第一作者，腫瘤科許麗霞副教授是最后通訊作者，精準醫(yī)學研究院名譽院長于君教授是共同通訊作者。