2023年5月，《Nature Biotechnology》（IF=46.9）上發(fā)表的文章Hypoimmune induced pluripotent stem cells survive long term in fully immunocompetent, allogeneic rhesus macaques，揭示了低免疫的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（HIP）能在具備免疫能力的同種異體恒河猴體內(nèi)長(zhǎng)期存活，大大改善了受體的糖尿病，這為細(xì)胞治療應(yīng)用帶來突破性的進(jìn)展。

HIP同種異體細(xì)胞治療可以有效防止受體免疫系統(tǒng)的排斥反應(yīng)，這將大大減少對(duì)免疫抑制藥物的需求，并且HIP編輯有助于細(xì)胞產(chǎn)品的大規(guī)模生產(chǎn)形成通用細(xì)胞療法。文章作者通過敲除HLA I類和HLA II類分子并過表達(dá)CD47 (B2M?/?CIITA?/?CD47+)來生成小鼠和人的低免疫誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（HIP）。為了確定這種方案在非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物中是否成功，作者編輯了恒河猴HIP細(xì)胞，并將其通過肌肉注射移植到四只異體恒河猴體內(nèi)。HIP細(xì)胞在具有免疫能力的同種異體受體中存活了16周，并分化為幾個(gè)譜系，而同種異體野生型細(xì)胞則被強(qiáng)烈排斥。

作者還將人HIP細(xì)胞分化為具有內(nèi)分泌活性的胰島細(xì)胞，并驗(yàn)證它們?cè)诿庖吣芰?qiáng)的異體人源化糖尿病小鼠體內(nèi)存活了4周，并有效改善了糖尿病情況。另外，HIP編輯的原代恒河猴胰島細(xì)胞在異體恒河猴受體中存活了40周，沒有發(fā)生免疫抑制，而未編輯的胰島細(xì)胞很快被排斥（見圖6）。

在基因編輯恒河猴HIP細(xì)胞過程中，作者采用Namocell單細(xì)胞分離儀來分選出編輯成功的HIP單個(gè)細(xì)胞，并成功培養(yǎng)成HIP單克隆，用于后續(xù)實(shí)驗(yàn)研究。

文章作者比較了不同的基因編輯方案，最終表明B2M?/?CIITA?/?CD47+HIP免疫編輯能有效地防止異體的適應(yīng)性免疫應(yīng)答和先天性免疫激活。同時(shí)進(jìn)一步表明，HIP編輯可以應(yīng)用于iPSCs和一些特定的原代細(xì)胞，并且證實(shí)了它們?cè)诜侨遂`長(zhǎng)類動(dòng)物中的免疫逃避特性。恒河猴HIP iPSCs和HIP胰島細(xì)胞可以在同種異體免疫受體中長(zhǎng)期存活。HIP編輯技術(shù)可以用于大規(guī)模生產(chǎn)細(xì)胞產(chǎn)品，促進(jìn)通用細(xì)胞療法的發(fā)展。

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