單細胞測序可以分為單細胞DNA測序和單細胞RNA測序，細胞是生命活動的基本單位，1個細胞中含有的RNA只有1-10pg，這么少的量遠遠達不到現(xiàn)有測序儀的zui低上樣需求，因此對于單細胞RNA測序，首先要解決的問題是RNA擴增。
1990年，NormanIscove課題組，使用PCR技術實現(xiàn)了對cDNA分子的指數(shù)級擴增，初次證實對單細胞進行轉錄組分析是可行的。
20世紀90年代初期，Eberwine等人發(fā)明了一種新技術，能夠從單個活神經(jīng)元細胞中獲得cDNA，并且再以這些cDNA為模板轉錄生成RNA，實現(xiàn)RNA的線性擴增。
2008年發(fā)展出了高通量RNA測序技術（二代測序），隨后科研人員將高通量測序技術與之前發(fā)展起來的核酸擴增技術結合起來，對單細胞轉錄組進行了更加精細的研究。早期出現(xiàn)的單細胞RNA擴增方法結合二代測序方出現(xiàn)在2009年，即Tang’smethod。
Tang通過對單個小鼠卵裂細胞的研究發(fā)現(xiàn)，與芯片技術相比，利用單細胞轉錄組技術可以多發(fā)現(xiàn)數(shù)千個基因的表達情況。之后，許多新穎的技術被開發(fā)出來，可以更快速、低成本地提供更多信息。
Quartz-Seq實際上是對Tang的方法進行了優(yōu)化，簡化了實驗流程，進一步減少了擴增副產(chǎn)物的產(chǎn)生。CEL-seq技術于2012年發(fā)表在《CellReports》上，由以色列理工學院的研究人員開發(fā)，CEL-seq是用體外轉錄代替PCR達到擴增的目的。2014年《Science》雜志發(fā)布的MARS-seq與CEL-seq很類似。Smart-Seq是一項具里程碑意義的技術，2012年由美國和瑞典的科學家共同開發(fā)。
Smart-Seq和Smart-Seq2是基于SMART技術（SwitchingMechanismat5′EndofRNATemplate）對目標RNA進行擴增、測序，而且已經(jīng)有了較為成熟的商品化試劑盒，是目前應用較多的手段。
