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茁彩生物?高度保守的小分子蛋白---真核翻譯起始因子4E結(jié)合蛋白1（4E-BP1）
閱讀：211 發(fā)布時(shí)間：2023-5-26真核翻譯起始因子4E結(jié)合蛋白1(eIF4E-bind-ing protein 1,4E-BP1)是一種高度保守的小分子蛋白，在蛋白翻譯起始途徑選擇中發(fā)揮重要的功能。
4E-BP1通過(guò)與腳手架蛋白elF4G競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合轉(zhuǎn)錄起始因elF4E,抑制elF4E的功能及帽依賴(lài)性蛋白質(zhì)翻譯起始。4E-BP1受PI3K/AKT/mTOR、MEK/ERK/MAPK等多種信號(hào)通路的調(diào)節(jié)，4E-BP1發(fā)生磷酸化修飾后與elF4E解離。除負(fù)調(diào)控蛋白翻譯起始功能外，4E-BP1還通過(guò)調(diào)節(jié)eyclinD1的翻譯、與PLK1相互作用等，從而影響細(xì)胞周期進(jìn)程。mTOR/4E-BP1通路還參與調(diào)節(jié)線(xiàn)粒體依賴(lài)性凋亡通路。臨床研究還發(fā)現(xiàn)，4E-BP1與腫瘤細(xì)胞侵襲力、腫瘤對(duì)化療耐藥性和腫瘤預(yù)后有關(guān)。
14E-BP1的基本功能：負(fù)調(diào)控帽依賴(lài)性蛋白翻譯起始
真核細(xì)胞蛋白翻譯起始主要有兩種調(diào)節(jié)機(jī)制，即5'端帽(Cap/m7GpppX)依賴(lài)和帽非依賴(lài)調(diào)節(jié)機(jī)制。其中帽依賴(lài)的翻譯起始調(diào)節(jié)模式是在mRNA的5'端m7GpppX帽結(jié)構(gòu)形成一個(gè)前起始eIF4F復(fù)合物，由RNA解旋酶eIF4A、帽結(jié)合蛋白elF4E和支架蛋白eIF4G三個(gè)亞基構(gòu)成。elF4E能夠與mRNA的5'Cap結(jié)構(gòu)結(jié)合，并通過(guò)elF4G與elF4A共同形成eIF4F復(fù)合物，elF4F可打開(kāi)5'非翻譯區(qū)(UTR)的二級(jí)結(jié)構(gòu)，促進(jìn)核糖體與mRNA 5'末端結(jié)合。elF4E-結(jié)合蛋白1(eIF4E-binding protein,4E-BP1)是一種高度保守的小分子蛋白，屬于elF4E蛋白家族，是elF4F功能負(fù)調(diào)節(jié)分子，即4E-BP1可與elF4G競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合elF4E分子，促使其與eIF4F復(fù)合物解聚。在靜止細(xì)胞中，低磷酸化形式的4E-BP1在mRNA帽端與轉(zhuǎn)錄起始因子eIF4E緊密結(jié)合，從而抑制蛋白翻譯起始elF4F復(fù)合物的形成。細(xì)胞受生長(zhǎng)因子或其它因素刺激后，4E-BP1在多個(gè)位點(diǎn)發(fā)生磷酸化修飾，磷酸化的4E-BP1與elF4E解離，后者隨即與elF4G結(jié)合，形成有功能性的elF4F復(fù)合物，促進(jìn)蛋白質(zhì)翻譯。因此，4E-BP1在帽依賴(lài)翻譯中發(fā)揮限速作用，是蛋白翻譯起始途徑選擇中的一個(gè)重要的功能調(diào)節(jié)分子，它參與蛋白質(zhì)合成、細(xì)胞的存活和細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖和代謝。4E-BP1磷酸化和穩(wěn)定性可以受多個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和激酶的調(diào)控，包括PI3K/AKT信號(hào)通路、MAPK信號(hào)通路、mTOR信號(hào)通路等。mTOR信號(hào)通路通過(guò)兩條途徑促進(jìn)蛋白合成：其一是磷酸化4E-BP1使其失活，從而促進(jìn)蛋白翻譯起始復(fù)合物的形成；其二是磷酸化和激活核糖體蛋白S6激酶1(S6K1)。
真核細(xì)胞的蛋白翻譯終止點(diǎn)是蛋白合成的另一個(gè)調(diào)控點(diǎn)，由兩個(gè)相互結(jié)合的釋放因子eRF1和eRF3介導(dǎo)的，哺乳動(dòng)物細(xì)胞中有兩個(gè)基因編碼eRF3產(chǎn)物，即eRF3a/GSPT1和eRF3b/GSPT2。eRF3a/GSPT1是哺乳類(lèi)細(xì)胞中執(zhí)行翻譯終止功能的主要因子，eRF3b/GSPT2可以替代此功能。最近有研究發(fā)現(xiàn)過(guò)表達(dá)eRF3b蛋白可促進(jìn)HepG2細(xì)胞有G1期進(jìn)入S期，與此同時(shí)，4E-BP1的S65位點(diǎn)呈超磷酸化狀態(tài)。4E-BP1最初cRF3b蛋白的差異表達(dá)為作為肝細(xì)胞癌生物標(biāo)志物而發(fā)現(xiàn)，能夠改變細(xì)胞周期的同時(shí)影響HepG2中4E-BPI Ser65位的磷酸化狀態(tài)。此前就有報(bào)道，敲低eRF3a后會(huì)誘發(fā)G1期阻滯，通過(guò)抑制mTOR活動(dòng)導(dǎo)致蛋白翻譯速率下降。
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