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復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院團隊聯(lián)合多單位在《nature communications》上發(fā)表了題目為UPP1“ promotes lung adenocarcinoma progression through the induction of an immunosuppressive microenvironment"的研究，IF=16.6，強調(diào)了UPP1在肺腺癌(LUAD)中的免疫抑制作用，這些發(fā)現(xiàn)有助于了解LUAD的分子特征，并促進個性化治療策略的發(fā)展。

圖1 文章信息

研究背景

肺癌引起的死亡在全球癌癥相關(guān)死亡中占有很大比例，肺腺LUAD是其中最主要的一種。隨著免疫療法的引入，LUAD的治療方法取得了相當(dāng)大的進展，預(yù)后不良的情況仍然很多。

腫瘤微環(huán)境(TME)是一個復(fù)雜多樣的細胞環(huán)境，由多種細胞類型組成，包括腫瘤細胞、T細胞、B細胞和巨噬細胞等免疫細胞，以及內(nèi)皮細胞和成纖維細胞。在這種環(huán)境中，腫瘤細胞與周圍的免疫細胞和基質(zhì)細胞進行復(fù)雜的相互作用。這些細胞間的相互作用是腫瘤發(fā)生、發(fā)展和最終預(yù)后的中心，培育了一種免疫抑制環(huán)境，抑制了對腫瘤的免疫反應(yīng)。

最近關(guān)于UPP1在LUAD中的作用的研究表明，它能夠調(diào)節(jié)腫瘤細胞對糖酵解抑制劑的敏感性，從而驅(qū)動糖酵解途徑并促進腫瘤生長，證據(jù)還表明抑制UPP1會增強抗腫瘤T細胞的浸潤，此外，還發(fā)現(xiàn)UPP1與TME內(nèi)的免疫檢查點之間存在密切關(guān)聯(lián)，但UPP1在LUAD TME中的確切作用仍有待闡明。

研究脈絡(luò)

作者對LUAD進行了單細胞RNA測序(scRNA-seq)數(shù)據(jù)分析，發(fā)現(xiàn)了一組與預(yù)后相關(guān)的UPP1^high腫瘤細胞。對來自LUAD的患者樣本進行多重免疫熒光染色，發(fā)現(xiàn)UPP1^high腫瘤細胞主要位于腫瘤的侵襲性前沿。此外，發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞中UPP1的上調(diào)會影響免疫抑制細胞因子的釋放和PD-L1的表達。通過飛行時間(CyTOF)分析進行的進一步細胞計數(shù)證實，腫瘤細胞中UPP1的上調(diào)有助于形成免疫抑制性TME。

主要結(jié)果

? 對117例LUAD患者的377574個細胞進行了綜合單細胞RNA測序(scRNA-seq)數(shù)據(jù)分析，通過將scRNA-seq數(shù)據(jù)與大量基因表達數(shù)據(jù)聯(lián)系起來，確定了一組與預(yù)后相關(guān)的UPP1高表達腫瘤細胞。

圖2 整合LUAD scRNA-seq數(shù)據(jù)和識別與預(yù)后相關(guān)的腫瘤細胞群

? 通過對LUAD患者標(biāo)本的多重免疫熒光染色，發(fā)現(xiàn)UPP1高表達的腫瘤細胞主要定位于腫瘤的侵襲前沿。UPP1^high腫瘤細胞與FOXP3+Tregs、MMP11+成纖維細胞、LAG3+PDCD1+CD8+耗竭T細胞和SPP1+巨噬細胞在空間距離上更接近（在多色實驗中，作者每個樣品準備了四張連續(xù)切片）。

圖三 LUAD患者樣本的多重免疫熒光染色(MIF)評估UPP1腫瘤細胞和相關(guān)細胞群之間的空間相關(guān)性

abs50028四色多重?zé)晒饷庖呓M化染色試劑盒（抗兔二抗）

? TMA組化結(jié)果、免疫印跡和流式細胞術(shù)分析表明，UPP1在腫瘤細胞中的表達水平與PD-L1呈正相關(guān)，共培養(yǎng)及流式分析表明UPP1誘導(dǎo)的PD-L1表達可能影響CD8+T細胞的殺傷能力。

圖4 UPP1通過PI3K/AKT/mTOR途徑調(diào)節(jié)PD-L1的表達

? CyTOF分析為UPP1在形成TME的免疫抑制性質(zhì)中的作用提供了證據(jù)。

? 建立的6例LUAD患者來源的類器官及小鼠實驗發(fā)現(xiàn)UPP1高的腫瘤對波蘇替尼和達沙替尼的敏感性相對增加。

圖5 生物信息學(xué)指導(dǎo)的藥物篩選和驗證

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