間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)是一類具有自我更新、多向分化、免疫調(diào)節(jié)功能的干細(xì)胞,能夠從骨髓、脂肪、 臍血等組織中分離得到。程序性死亡分子 1(PD-1)/ 程序性死亡分子 1 配體(PD-L1)信號(hào)通路在免疫反應(yīng)的負(fù) 性調(diào)控和維持外周免疫耐受中發(fā)揮著重要作用。近年來,PD-1/PD-L1 信號(hào)通路在 MSCs 中的作用逐漸受到重視。
間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells,MSCs)是 非造血基質(zhì)起源的罕見細(xì)胞,位于骨髓(bone marrow, BM)和多種其他組織中,能夠分化成中胚層來源的細(xì)胞, 如成骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和軟骨細(xì)胞等。這使得MSCs 在 細(xì)胞移植和再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展上具有巨大潛能。
程序性死亡分子1(programmed death 1,PD-1)也稱 為CD279,可 在 CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、自然殺傷T細(xì)胞、 B 細(xì)胞和活化的單核細(xì)胞上誘導(dǎo)表達(dá),PD-1 表達(dá)由T 細(xì)胞 受體(T cell receptor,TCR)或 B細(xì)胞受體信號(hào)誘導(dǎo),并可 通過腫瘤壞死因子(TNF)刺激增加 [4-5]。而PD-1 的配體 之一——程序性死亡分子1 配體(PD-1 ligand,PD-L1), 表達(dá)于B 細(xì)胞、單核細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞(DC)、MSCs 和培養(yǎng)的骨髓來源的肥大細(xì)胞,是共刺激分子B7 家族的新成 員,又名CD274、B7H1。在多數(shù)情況下,PD-1/PD-L1信號(hào) 通路作為抑制性的第二信號(hào)存在,抑制TCR 參與的淋巴細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子干擾素(IFN)-γ、白細(xì)胞介素(IL)-10、 IL-4、IL-2 等的生成。
干細(xì)胞(mouse BM MSCs,mBMMSCs)通過細(xì)胞與細(xì)胞 間接觸來上調(diào)PD-L1 的表達(dá),再通過PD-1/PD-L1 通路對(duì) 成熟輔助性T(T helper,Th)17 細(xì)胞起選擇性抑制作用。
MSCs 免疫調(diào)節(jié)功能的機(jī)制已被廣泛研究,但尚未完 全闡明。目前明確的是MSCs 主要通過兩種途徑發(fā)揮免疫 抑制功能:
(1)可溶性細(xì)胞因子的分泌,如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β1、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(hepatocyte growth factor, HGF)、前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)和一氧化氮。
(2)細(xì)胞與細(xì)胞間接觸,其中負(fù)性共刺激分子如 PD-L1(B7H4 和 B7H1)發(fā)揮了重要作用。PD-1/PD-L1 通路在減弱T 細(xì)胞反應(yīng),促進(jìn)T 細(xì)胞耐受和預(yù)防自身免 疫中起關(guān)鍵作用。本文對(duì)不同組織來源的MSCs 中 PD-1/ PD-L1 信號(hào)通路進(jìn)行綜述,發(fā)現(xiàn)不同組織來源的MSCs 中 PD-1/PD-L1 信號(hào)通路的免疫調(diào)節(jié)作用不盡相同,其差異的原因可能是由于:
▲ 細(xì)胞來源不同,有來源于脾臟或淋 巴結(jié)的細(xì)胞、PBMCs 或臍帶血來源的T 細(xì)胞。
▲ 實(shí)驗(yàn)對(duì)象的選擇不同,鼠或人源性。
▲ 活化淋巴細(xì)胞所需抗 CD3/CD28 單克隆抗體的使用劑量不同。
▲ 添加培養(yǎng)的介質(zhì)或刺激劑如IL-2、刀豆蛋白A(concanavalin A,Con A) 和植物血凝素(phytohemagglutinin,PHA)及其在培養(yǎng)物中的濃度不同。
▲ 研究中檢測(cè)的細(xì)胞亞群不同。以上因素都可能使試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生差異。微小核糖核酸(microRNA,miRNA)對(duì)多種生物學(xué)過程都具有調(diào)控作用,且在免疫細(xì)胞的分化發(fā)育、免疫應(yīng)答的調(diào)控過程中發(fā)揮著重要作用, 但目前國(guó)內(nèi)外未見 miRNA 調(diào)控機(jī)制作用于 MSCs 對(duì)肝移植免疫調(diào)節(jié)中的研究報(bào)道。確定PD-L1 分子的目標(biāo)miRNA,并發(fā)現(xiàn)參與的上游信號(hào)通路,能夠更好地闡明PD-1/PD-L1 通路在MSCs 中的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制,為臨床肝移植排斥反應(yīng)的防治提供新的思路和方法。
文獻(xiàn)參考:孔偉浩, 張劍. PD-1/PD-L1信號(hào)通路在不同組織來源間充質(zhì)干細(xì)胞中免疫調(diào)節(jié)作用的研究進(jìn)展. Organ Transplantation.2017,8(6).
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