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在一項新的研究中，比利時研究人員闡明了細(xì)胞表面上的一種抑制免疫反應(yīng)的蛋白復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)。他們也發(fā)現(xiàn)了抗體如何能夠阻斷這種蛋白復(fù)合物以及它在下游誘導(dǎo)的免疫抑制。這樣的抗體可能用于激活免疫反應(yīng)來抵抗癌癥患者中的腫瘤細(xì)胞，從而觸發(fā)免疫細(xì)胞破壞腫瘤。相關(guān)研究結(jié)果于2018年10月25日在線發(fā)表在Science期刊上，論文標(biāo)題為“Structural basis of latent TGF-β1 presentation and activation by GARP on human regulatory T cells”。
 

通過一系列相互作用進(jìn)行免疫抑制

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cell, Treg）是免疫抑制細(xì)胞，在正常情形下抵抗體內(nèi)的過度免疫反應(yīng)來阻止自身免疫疾病。但是在癌癥患者中，它們通過抑制抵抗腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)而發(fā)揮著有害的作用。Treg細(xì)胞通過產(chǎn)生一種稱為TGF-β的信使蛋白來發(fā)揮它們的作用。這種信使蛋白將抑制性信號傳遞給附近的免疫細(xì)胞，特別是那些應(yīng)當(dāng)會破壞癌癥患者中腫瘤的免疫細(xì)胞。

Treg細(xì)胞產(chǎn)生TGF-β的方式是復(fù)雜的，并且受到精細(xì)調(diào)節(jié)，這是因為TGF-β是非常有效的，必須受到嚴(yán)格控制。三年前，比利時魯汶大學(xué)德杜夫研究所（de Duve Institute of the UCLouvain）的Sophie Lucas教授和她的研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)TGF-β是Treg細(xì)胞從Treg細(xì)胞表面上存在的一種名為GARP的蛋白上釋放出來的。通過與比利時生物科技公司argenx 合作，Lucas團(tuán)隊還發(fā)現(xiàn)利用特異性抗體阻斷TGF-β從GARP上釋放出來是可能的，不過，這些特異性抗體是罕見的，而且通常也是很難獲得的。接下來要弄清楚的是GARP如何調(diào)節(jié)TGF-β的產(chǎn)生以及抗體如何阻斷它的釋放。

闡明分子機(jī)制

為了解決這些問題，Lucas團(tuán)隊和argenx公司與比利時弗蘭德斯生物技術(shù)研究所（VIB）-根特大學(xué)（UGent）炎癥研究中心的Savvas Savvides教授及其團(tuán)隊合作，解析出一種由GARP和TGF-β組裝在一起的蛋白復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)。

這些研究人員使用了X射線衍射晶體分析法（X-ray crystallography）。一個多世紀(jì)以來，這種方法已被用來研究分子結(jié)構(gòu)，并且科學(xué)家們?nèi)栽趯λM(jìn)行改進(jìn)以便在原子分辨率下研究生物大分子。

然而，他們面臨的實際問題是他們無法輕易地獲得GARP/TGF-β蛋白復(fù)合物的晶體。在比利時魯汶大學(xué)的Stéphanie Lienart博士和VIB- UGent的Romain Merceron博士的領(lǐng)導(dǎo)下，Lucas團(tuán)隊和Savvides團(tuán)隊利用一種阻斷抗體來穩(wěn)定這種蛋白復(fù)合物的結(jié)構(gòu)---這個成功的方法不僅有助于產(chǎn)生合適的晶體來解析它的結(jié)構(gòu)，而且還提供關(guān)于一種治療性抗體如何發(fā)揮作用的細(xì)節(jié)。

Savvides說，“我們發(fā)現(xiàn)GARP的結(jié)構(gòu)類似于馬蹄鐵，TGF-β跨坐在這種馬蹄形結(jié)構(gòu)上。這兩個分子是如此復(fù)雜地組裝在一起以至于TGF-β本身有助于促進(jìn)GARP的馬蹄形結(jié)構(gòu)形成。在這種蛋白復(fù)合物中，這種阻斷抗體結(jié)合到GARP和TGF-β上。它似乎將這兩個蛋白分子粘合在一起，從而確保當(dāng)其他的分子拉動這個蛋白復(fù)合物中的一部分時，TGF-β中的較小的活性部分不會被釋放，因而阻止它傳遞它的抑制信息。”

Lucas說，“可視化觀察這種大分子蛋白復(fù)合物說明了阻斷從確定和限制的細(xì)胞來源（比如Treg細(xì)胞）中釋放出來的TGF-β的活性是可行的。這能夠?qū)е氯藗冮_發(fā)出特異性的方法（其中為顯著的是癌癥免疫療法）來治療與TGF-β或Treg細(xì)胞活性發(fā)生變化相關(guān)的多種疾病。”（生物谷）

參考資料：

Stéphanie Liénart1,*, Romain Merceron2,3,*, Christophe Vanderaa et al.Structural basis of latent TGF-β1 presentation and activation by GARP on human regulatory T cells. Science, Published Online: 25 October 2018, doi:10.1126/science.aau2909.