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2018年年初，6名科學(xué)家在《科學(xué)》雜志上聯(lián)名發(fā)表題為《基因療法時(shí)代的來臨》的文章，回顧了近50年來基因療法的發(fā)展，并對基因療法的未來表示了樂觀的態(tài)度并預(yù)言下藥物發(fā)展的下一個階段將是基因療法的時(shí)代。

隨著幾個標(biāo)志性的基因療法獲批， 越來越多的藥企加入了這個研發(fā)競爭?，F(xiàn)在有超越2500個基因療法正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，值得一提的是，基因療法現(xiàn)已超越抗體成為現(xiàn)在第二大在研藥物類別，僅次于傳統(tǒng)的化學(xué)藥物。

基因療法面對罕見病有其*的優(yōu)勢：80%的罕見病是由單基因突變引起的，而傳統(tǒng)的療法只能控制癥狀，無法觸及病因的根本?；虔煼ǖ某霈F(xiàn)，給罕見病患者帶來了治愈疾病的新希望。

1基因療法的工具箱：載體和平臺日趨豐富

工欲善其事，必先利其器。修復(fù)“壞掉”的基因，沒有趁手的工具是不行的?；虔煼ǔＳ玫膬煞N治療手段是 in vivo（體內(nèi)）和ex vivo （離體）。In vivo像是把修復(fù)工具直接注入體內(nèi)，ex vivo則是把病人的細(xì)胞（常為免疫細(xì)胞或干細(xì)胞）取出來，修好后再給病人回輸。而用來傳遞修復(fù)信息的方法，我們稱為載體。

載體的種類多種多樣，可以分為非病毒類載體和病毒類載體。非病毒載體包括裸露DNA，脂質(zhì)體或者高聚物包被的DNA，以及多種物理和化學(xué)ex vivo的轉(zhuǎn)染技術(shù)，機(jī)理和使用組織各不相同 。

病毒載體則是利用了病毒天然的感染人類的能力，將需要的基因裝載到病毒里，投遞到細(xì)胞或者人體中，而這也是人類馴化這些遠(yuǎn)比我們古老的微生物的過程。目前使用的病毒載體，諸如腺病毒（AdV）、腺相關(guān)病毒（AAV）、單純皰疹病毒（HSV）、慢病毒等，往往是經(jīng)過基因改造的病毒，它們變得更溫和，急性毒性和遺傳毒性都大大降低。這些病毒特性各異，可以根據(jù)不同的需求來選擇。

病毒載體作為基因補(bǔ)充是非常理想的載體，但是如果想修正錯誤的基因，那么病毒載體多少有些力不從心。因此基因編輯平臺也被基因療法寄予厚望。

早先科學(xué)家使用鋅指核酸酶（ZFNs）來編輯基因，但是該技術(shù)需要根據(jù)不同的序列設(shè)計(jì)不同的酶，技術(shù)門檻高，限制了其實(shí)用性。2009年，轉(zhuǎn)錄激活因子核酸酶技術(shù)（TALENs）誕生，提供了更簡單的設(shè)計(jì)方案。之后的CRISPR/Cas9系統(tǒng)更是讓基因編輯得到質(zhì)的普及。

盡管基因編輯技術(shù)還面臨一些安全和效率的問題，但這個領(lǐng)域的快速發(fā)展還是讓科學(xué)家和投資人充滿信心。

2天價(jià)基因療法能否值回票價(jià)？

30萬！65萬！75萬！85萬！100萬！對，還是美元！

你并非處在一個拍賣場，以上只是現(xiàn)有罕見病基因療法的報(bào)價(jià)。藥物研發(fā)因其高風(fēng)險(xiǎn)高投入，新藥價(jià)格昂貴可以理解，基因療法的出現(xiàn)則*顛覆了傳統(tǒng)藥物的定價(jià)策略。2016年5月，GSK的Strimvelis (干細(xì)胞基因編輯回輸療法) 歐洲獲批用于治療腺苷脫氨酶（ADA）缺乏性重度聯(lián)合免疫缺陷癥（ADA-SCID）批準(zhǔn)，定價(jià)65萬美元。同年9月Sarepta Therapeutics的反義核苷酸藥物Exondys51 被FDA批準(zhǔn)治療杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD），該藥物花費(fèi)為每年30萬美元。

2017年12月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Biogen公司的反義核苷酸藥物Spinraza，用于用于治療成人及兒童脊髓型肌萎縮（SMA）, 該藥物年治療費(fèi)用為75萬美元，之后每年需要35.5萬美元的花費(fèi)。Spark Therapeutics的Luxuturna也與同月獲批，用于治療由RPE65基因突變引起的視力問題，85萬美元的治療費(fèi)用只可注射一只眼睛。

然而對患者而言，基因療法可能是奇跡的出現(xiàn)，生命的轉(zhuǎn)機(jī)?；加蠥DA-SCID的兒童因?yàn)橄忍烀庖呷毕荩瑹o法對抗病原體的入侵，故只能生活在特制的隔絕塑料罩中，因此被稱為“泡泡寶寶”。

GSK的Strimvelis首先從患者的骨髓中取出CD34干細(xì)胞，通過轉(zhuǎn)導(dǎo)將一個正?？截惖腁DA基因?qū)敫杉?xì)胞，然后將干細(xì)胞重新導(dǎo)入患者體內(nèi)，從而在體內(nèi)產(chǎn)生ADA酶，有望使患者過上正常的生活。該療法在過去18個患兒身上試驗(yàn)，15名被*治愈。

SMA是一種罕見遺傳病，患者出生就患有基因突變引起的神經(jīng)元喪失，導(dǎo)致無法控制肌肉運(yùn)動，終肌肉萎縮，失去行動甚至呼吸的能力。2014年Camille的父母發(fā)現(xiàn)她無法直立，隨后被診斷為SMA。在接受了Spinraza的治療以后，Camille的病情得到了良好的控制，甚至可以自由走動，并在臉書上更新自己的治療狀態(tài)。

3結(jié)言

面對罕見病基因療法的定價(jià)，我們似乎無法用傳統(tǒng)的藥物定價(jià)策略來衡量。天平的兩端，一端是藥物研發(fā)的可持續(xù)性發(fā)展，另一端是患者的強(qiáng)烈需求，如何平衡，很多時(shí)候只能交給市場。另一款UniQure公司獲批的基因療法Glybera，因?yàn)樵跉W洲100萬美元的定價(jià)少有人問津而黯然退出市場。盡管如此，越來越多基因療法的成功定將使患者受益。

國內(nèi)罕見病政策的一路綠燈，勢必會刺激新一波的研發(fā)熱情，而海外成熟基因療法的引進(jìn)則是快速度造?；颊叩慕輳?。9月，美柏醫(yī)健，攜手海外前沿的基因療法企業(yè)，在波士頓等您，一起迎接這場2018年生物技術(shù)的盛宴！

參考資料：罕見病基因療法產(chǎn)業(yè)圖譜

本期作者：任曉遠(yuǎn)

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