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2型糖尿病（T2D）是人類非常常見的疾病。研究人員對(duì)全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）進(jìn)行了Meta-分析，在62,892例T2D病例和596,424例歐洲對(duì)照中存在約1600萬(wàn)個(gè)遺傳變異。他們明確了與T2D相關(guān)的139種常見和4種罕見變體，其中42種（39種常見變異體和3種罕見變體）在先前的研究中并未發(fā)現(xiàn)。來自血液的基因表達(dá)數(shù)據(jù)與GWAS的結(jié)果整合明確了T2D的33個(gè)功能基因，其中3個(gè)可被批準(zhǔn)的藥物靶向。該研究的新成果發(fā)表于7月27日的《Nature Communications》。

2型糖尿病目前流行病及基因組研究現(xiàn)狀

2型糖尿?。═2D）是一種常見疾病，其患病率從1980年的4.7％迅速增加到2014年的8.5％。它主要由胰島素抵抗和或胰島素分泌不足引起 。 使用連鎖分析和候選基因方法的遺傳研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一組初始的T2D相關(guān)基因座。

在過去十年中，隨著樣本量的增加，全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）在與T2D5,6相關(guān)的129個(gè)基因座中鑒定出144種遺傳變異（不*獨(dú)立）。

盡管GWAS明確了大量T2D相關(guān)性基因變異，但相關(guān)的變異總體上只解釋了T2D遺傳性的一小部分（大約僅占10％）。這個(gè)*的“缺失遺傳性”問題可能是存在常見變異的原因，這些變異具有較小的遺傳效應(yīng)但并未被檢測(cè)出。

罕見變異對(duì)常見疾病發(fā)生中遺傳變異的遺傳效應(yīng)大小目前處于爭(zhēng)論階段，近的一項(xiàng)研究表明罕見變異對(duì)T2D遺傳性的貢獻(xiàn)有限。此外，在理解GWAS確定的遺傳基因座的調(diào)控機(jī)制方面取得了有限的進(jìn)展。因此，這種疾病發(fā)展病因和遺傳基礎(chǔ)在很大程度上仍然有待挖掘。

全基因組分析結(jié)果——T2D研究新紀(jì)元

研究者在該Meta-分析中明確了139個(gè)常見變異和4個(gè)罕見T2D相關(guān)性變異。在139個(gè)常見基因座中包括了39個(gè)先前從未發(fā)現(xiàn)的T2D相關(guān)性變異。遺憾的是，研究者并沒有在UKB發(fā)現(xiàn)性別及年齡差異性。

通過整合組學(xué)數(shù)據(jù)，研究者推斷出了3種基因（CAMK1D，TP53INP1和ATP5G1）的遺傳機(jī)制，該機(jī)制表明增強(qiáng)子 - 啟動(dòng)子與DNA甲基化的相互作用在介導(dǎo)遺傳變異對(duì)T2D的影響中起重要作用。

這些發(fā)現(xiàn)為T2D的病因?qū)W提供了更深入的見解，并提出了未來功能研究的候選基因。此外，研究者表明T2D是一種多基因性狀疾病，稀有和常見變異都有助于遺傳變異，值得注意的是，稀有變異對(duì)T2D產(chǎn)生較大影響。

然而這項(xiàng)研究也存在許多局限性。首先，通過Meta-分析確定的SNP-T2D關(guān)聯(lián)可能因成人的T1D（1型糖尿?。┖蜐摲宰陨砻庖咝蕴悄虿〉恼`診而存在偏倚。其次，一些與T2D相關(guān)的SNP可能通過肥胖或血脂異常等介質(zhì)賦予T2D風(fēng)險(xiǎn)。

此外，胰島僅構(gòu)成整個(gè)胰腺體積的1-2％，之前的研究揭示了T2D的胰島特異性基因活性。因此，在使用GTExpancreas數(shù)據(jù)的SMR分析中，可能遺漏具有胰島特異性轉(zhuǎn)錄或eQTL效應(yīng)的基因。

盡管存在這些局限性，該研究強(qiáng)調(diào)了整合多個(gè)組學(xué)數(shù)據(jù)以識(shí)別功能基因和由局部遺傳變異驅(qū)動(dòng)的推定調(diào)控機(jī)制的益處。綜合組學(xué)數(shù)據(jù)分析的未來應(yīng)用有望提高醫(yī)學(xué)界對(duì)T2D及其他常見疾病的理解。