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Cell突破成果！劍橋科學(xué)家“智擒”磷酸酶，造福罕見(jiàn)病患者
| 導(dǎo)讀 | 磷酸酶包括酸性和堿性兩種。醫(yī)生可通過(guò)測(cè)試體內(nèi)這兩種酶確定檢測(cè)癌癥等特定疾病。在之前的藥性研究中，磷酸酶一直被認(rèn)為不具有成藥性（undruggable），但近日Cell一項(xiàng)研究稱，科學(xué)家們開(kāi)發(fā)出了一種可靶向磷酸酶的系統(tǒng)，并在小鼠實(shí)驗(yàn)中成功驗(yàn)證。這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)讓他們有機(jī)會(huì)篩選出靶向特定磷酸酶的藥物。 |
相關(guān)研究于7月26日發(fā)表在《Cell》雜志，英國(guó)劍橋分子生物學(xué)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)（MRC）的Anne Bertolotti博士為論文通訊作者。
磷酸酶是細(xì)胞信號(hào)傳遞（開(kāi)啟或關(guān)閉）的關(guān)鍵部分。大多數(shù)信號(hào)都是從激活信號(hào)開(kāi)始的——通常起始于一種激酶把一個(gè)化學(xué)標(biāo)記（磷酸基團(tuán)）附著在特定的蛋白質(zhì)上，從而改變它們的功能。而磷酸酶會(huì)切斷這一信號(hào)（阻止磷酸基團(tuán)標(biāo)記）。
細(xì)胞中有200多種磷酸酶參與許多不同的過(guò)程，因此任何藥物都必須選擇性地只針對(duì)正確的一種，否則會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用或殺死細(xì)胞。
能夠靶向特定激酶的藥物（例如抗癌藥物）已經(jīng)先后被開(kāi)發(fā)出來(lái)，但是特異性靶向磷酸酶的藥物卻很艱難——因?yàn)榍袛嗔姿峄鶊F(tuán)的功能是所有磷酸酶共有的，所以對(duì)一種磷酸酶給藥會(huì)抑制數(shù)百種磷酸酶并殺死細(xì)胞。
領(lǐng)導(dǎo)這項(xiàng)研究的Bertolotti博士說(shuō)：“幾十年來(lái)，由于沒(méi)有辦法選擇性地靶向磷酸酶，科學(xué)家們對(duì)它們的研究已經(jīng)落后于激酶，這也導(dǎo)致它們被認(rèn)為是不具有成藥性的。我們的新系統(tǒng)僅僅是初步研究，但我們希望對(duì)相關(guān)問(wèn)題的破解可促進(jìn)磷酸酶地深入研究以及藥物開(kāi)發(fā)。”
“靶向磷酸酶而非激酶就像瞄準(zhǔn)細(xì)胞信號(hào)上的剎車而不是加速器一樣，通過(guò)抑制磷酸酶，我們延長(zhǎng)了已經(jīng)被激活的信號(hào)事件，這有望以更安全的方法來(lái)特異性改變細(xì)胞中的信號(hào)，并有助于創(chuàng)造副作用更少的新藥。”
Huntingtin protein (green) accumulated in the cells from the brains of mice given a placebo. Credit: Krzyzosiak et al./ Cell
亨廷頓氏病患者福音
為了驗(yàn)證這一系統(tǒng)，研究人員隨后利用該系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)了一種在亨廷頓氏病小鼠模型中顯示出希望的分子。
亨廷頓氏病，又稱亨廷頓氏舞蹈癥（Huntington’s disease, HD）是一種神經(jīng)退行性疾病，患者一般在中年發(fā)病，出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知和精神方面的癥狀。其臨床癥狀復(fù)雜多變，患者病情呈進(jìn)行性惡化，通常在發(fā)病15～20年后死亡。2018年5月11日，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)等5部門(mén)聯(lián)合制定了《批罕見(jiàn)病目錄》，亨廷頓氏舞蹈癥被收錄其中。
亨廷頓氏病與阿爾茨海默氏病、帕金森氏病等疾病一樣，都以積聚在大腦細(xì)胞中錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)為特征。研究人員希望通過(guò)減緩細(xì)胞蛋白質(zhì)的產(chǎn)生速度以確保它的“質(zhì)量控制機(jī)制”（quality control machinery）有更大的能力來(lái)清除錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)。
在這項(xiàng)研究中，他們旨在通過(guò)靶向一種特定磷酸酶PPP1R15B來(lái)減緩細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)產(chǎn)生機(jī)制。使用新的藥物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)，他們找到了一種只針對(duì)磷酸酶的、叫做Raphin1的分子。
當(dāng)研究人員在亨廷頓氏病的小鼠模型中測(cè)試Raphin1時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)Raphin1可以進(jìn)入大腦，從而減少疾病相關(guān)的錯(cuò)誤折疊蛋白在神經(jīng)元中的積累。
需要指出的是，科學(xué)家強(qiáng)調(diào)這是早期研究，還需做更多的工作來(lái)測(cè)試這種藥物對(duì)人體是否安全或有效。
“亨廷頓氏病是遺傳性疾病，早期基因診斷可以為我們提供治療的希望，從而在癥狀出現(xiàn)之前靶向這種疾病。我們方法的*之處在于操縱細(xì)胞減慢正常功能，并提供給細(xì)胞清除亨廷頓氏癥*的錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)的機(jī)會(huì)。不過(guò)，我們尚需幾年時(shí)間才能知道這種方法是否對(duì)人類有效且安全。”Bertolotti博士總結(jié)。
責(zé)編：浮蘇
參考資料：
New system can identify drugs to target 'undruggable' enzymes critical in many diseases