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人體是為生存而建造的。人體中的每一個細(xì)胞都受到一組免疫蛋白的嚴(yán)密保護，而且這些免疫蛋白裝備了幾乎*的雷達來檢測外來的或受損的DNA。

人細(xì)胞中的一個為關(guān)鍵的哨兵是一種被稱作cGAS的“響應(yīng)者”蛋白，它檢測外來的和發(fā)生癌變的DNA的存在，并啟動一種信號級聯(lián)反應(yīng)，從而觸發(fā)身體防御。

2012年蛋白cGAS的發(fā)現(xiàn)引發(fā)了科學(xué)探究的風(fēng)暴，迄今為止，科學(xué)家們已針對它發(fā)表了500多份研究出版物，但是人cGAS蛋白的結(jié)構(gòu)和關(guān)鍵特征仍然困擾著科學(xué)家。

如今，在一項新的研究中，來自美國哈佛醫(yī)學(xué)院和達納-法伯癌癥研究所的研究人員鑒定出人cGAS蛋白與其他哺乳動物中的GAS蛋白之間的結(jié)構(gòu)差異和功能差異，并揭示出它在人體中發(fā)揮*功能的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。這項研究概述了人cGAS蛋白的結(jié)構(gòu)特征，這些結(jié)構(gòu)特征解釋了人cGAS為何和如何識別某些類型的DNA同時忽略其他類型的DNA。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年7月12日的Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Structure of the Human cGAS–DNA Complex Reveals Enhanced Control of Immune Surveillance”。
 

圖片來自Cell, doi:10.1016/j.cell.2018.06.010。

論文通信作者、哈佛醫(yī)學(xué)院/達納-法伯癌癥研究所微生物學(xué)與免疫生物學(xué)助理教授Philip Kranzusch說，“人cGAS的結(jié)構(gòu)和作用機制一直是免疫學(xué)和癌癥生物學(xué)領(lǐng)域中的一個關(guān)鍵的缺失部分。我們的研究結(jié)果詳細(xì)闡述了人cGAS的分子組成和功能，從而彌補了我們的知識中的這個重要的缺口。”

重要的是，這些研究結(jié)果能夠為設(shè)計適合人cGAS蛋白的*結(jié)構(gòu)特征的小分子藥物提供了信息---這一進展有望改進當(dāng)前作為抗癌療法正在開發(fā)中的cGAS調(diào)節(jié)藥物。

Kranzusch說，“當(dāng)前正在開發(fā)中的幾種有前途的實驗性免疫療法是針對小鼠cGAS的結(jié)構(gòu)而被開發(fā)出的，它與人cGAS存在著關(guān)鍵的結(jié)構(gòu)差異。我們的發(fā)現(xiàn)應(yīng)該有助于優(yōu)化這些實驗性療法并促進人們設(shè)計出新的療法。這將為結(jié)構(gòu)導(dǎo)向地設(shè)計調(diào)節(jié)這個基礎(chǔ)蛋白活性的藥物鋪平道路。”

Kranzusch團隊的研究結(jié)果解釋了人cGAS蛋白的一個*特征---相比于其他動物中的cGAS蛋白，它能夠高度選擇性地檢測某些類型的DNA而且它更不容易被激活。

具體而言，這項研究表明人cGAS攜帶的突變使得它對長片段DNA非常敏感，但是也讓它對短片段DNA“不敏感”。

論文共同作者、哈佛醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)與免疫生物學(xué)系博士后研究員Aaron Whiteley說，“人cGAS是一種高度選擇性的蛋白，它已進化出更強的DNA特異性。我們的實驗揭示出這種能力的基礎(chǔ)。”

在所有哺乳動物中，cGAS都是通過檢測處于錯誤位置的DNA來發(fā)揮作用的。在正常條件下，DNA被緊密地包裝在細(xì)胞核中并受到保護。DNA沒有理由會在細(xì)胞周圍自由移動。當(dāng)DNA片段確實終逃離細(xì)胞核并進入細(xì)胞質(zhì)中時，這通常表明存在著一些不祥之兆，比如來自細(xì)胞內(nèi)的損傷或來自侵入細(xì)胞內(nèi)的病毒或細(xì)菌的外來DNA。

cGAS蛋白通過識別這種處于錯誤位置的DNA而發(fā)揮作用。在正常情形下，它在細(xì)胞中處于休眠狀態(tài)。但是一旦cGAS檢測到DNA存在于細(xì)胞核外面，它就突然起作用。它產(chǎn)生另一種化學(xué)物質(zhì)---一種被稱作cGAMP的第二種信使，從而引發(fā)一種分子鏈反應(yīng)，結(jié)果就是提醒細(xì)胞中的DNA異常存在。在這種信號級聯(lián)反應(yīng)結(jié)束時，細(xì)胞要么得到修復(fù)，要么因損壞到無法修復(fù)的地步，它就會自我破壞。

但是細(xì)胞的健康和完整性取決于cGAS能夠?qū)o害的DNA和外來DNA或在細(xì)胞遭受損傷和應(yīng)激期間釋放出的自身DNA區(qū)分開來。

論文共同作者、哈佛醫(yī)學(xué)院/達納-法伯癌癥研究所博士后研究員Wen Zhou說，“這是一種很好的平衡行為，可確保免疫系統(tǒng)保持平衡。過度活躍的cGAS能夠引發(fā)自身免疫反應(yīng)或自我攻擊，而未能檢測到外來DNA的cGAS能夠?qū)е?/span>腫瘤生長和癌癥進展。” 

這項新的研究揭示出這種蛋白結(jié)構(gòu)的進化變化，從而允許人cGAS忽略它遇到的一些DNA，同時對它遇到的其他DNA作出反應(yīng)。

就這項新的研究而言，這些研究人員的研究對象是霍亂弧菌（Vibrio cholerae）。這種細(xì)菌會導(dǎo)致霍亂，也是人類古老的禍害之一。

利用一種與cGAS具有相似性的霍亂弧菌酶，這些研究人員能夠在這種細(xì)菌中重建人和小鼠cGAS蛋白的功能。

通過與來自哈佛醫(yī)學(xué)院細(xì)菌學(xué)家John Mekalanos實驗室的同事們合作，這些研究人員設(shè)計出一種嵌合或雜合形式的cGAS，它包括來自人類和小鼠cGAS的遺傳物質(zhì)。隨后，他們將這種雜合cGAS識別DNA的能力與完整的人cGAS和小鼠cGAS的識別能力進行比較。

在一系列實驗中，這些研究人員觀察了這些不同類型cGAS之間的激活模式，并逐步縮小導(dǎo)致這三者之間存在不同DNA激活模式的關(guān)鍵差異。 

這些實驗表明在人類和小鼠cGAS中存在差異的116個氨基酸中，僅兩個氨基酸導(dǎo)致人cGAS的功能變化。確實，人cGAS能夠高精度地識別長片段DNA，但它會忽略了短片段DNA。相反，小鼠cGAS不能區(qū)分長片段DNA和短片段DNA。

Whiteley說，“這兩個微小的氨基酸發(fā)揮著如此重大的作用。它們讓人cGAS具有高度選擇性，僅對長片段DNA作出反應(yīng)，同時忽略短片段DNA，這就使得人cGAS更能耐受DNA在細(xì)胞質(zhì)中的存在。”

通過在進化時間尺度上繪制遺傳分歧，這些研究人員確定人類和小鼠cGAS基因在1000萬到1500萬年前的某個時間分開。

負(fù)責(zé)檢測長片段DNA和耐受短片段DNA的這兩個氨基酸僅在人類和非人靈長類動物（比如大猩猩，黑猩猩和倭黑猩猩）中發(fā)現(xiàn)到。

這些研究人員猜測忽略短片段DNA但識別長片段DNA的能力必定會帶來一些進化上的好處。

Kranzusch說，“這可能是一種阻止過度活躍的免疫系統(tǒng)和慢性炎癥的方法。或者這可能是通過不識別短片段DNA來降低患上某些人類疾病的風(fēng)險。”

在后一組實驗中，這些研究人員解析出人cGAS的活性形式與DNA結(jié)合在一起時的原子結(jié)構(gòu)。

為了做到這一點，他們使用了一種被稱作X射線晶體衍射的可視化技術(shù)。這種技術(shù)能夠基于X射線衍射圖案揭示出蛋白晶體的分子結(jié)構(gòu)。

分析人cGAS“在發(fā)揮作用時”的結(jié)構(gòu)揭示出讓它能夠選擇性地結(jié)合長片段DNA同時忽略短片段DNA的分子變異。 

Kranzusch說，“理解是什么讓人cGAS的結(jié)構(gòu)和功能與其他物種cGAS存在的差異正是這個缺失的部分。如今，我們解析出它的結(jié)構(gòu)，我們真地能夠開始設(shè)計適用于人體而不適用于小鼠的藥物。”（生物谷 ）

參考資料：

Wen Zhou5, Aaron T. Whiteley5, Carina C. de Oliveira Mann et al. Structure of the Human cGAS–DNA Complex Reveals Enhanced Control of Immune Surveillance. Cell, 12 July 2018, 174(2):300–311, doi:10.1016/j.cell.2018.06.026