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在2014年，首ge  PD-1抗體藥物Opdivo上市以來，這類檢查點(diǎn)抑制劑免疫療法就像開了掛一樣，三天一個(gè)小突破，五天一個(gè)大突破…

獲批的適應(yīng)癥更是創(chuàng)造了腫瘤醫(yī)療*的奇跡：惡性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌、霍奇金淋巴瘤、頭頸癌、膀胱癌、肝癌以及胃癌等多種惡性癌癥。代表性藥物Keytruda(pembrolizumab)更是成為了“廣譜抗癌藥”。

由于戴上了數(shù)不清的“突破”光環(huán)，因此很多“走投無(wú)路”的晚期癌癥患者視PD-1免疫療法為“救命稻草”。但事實(shí)上，這種免疫療法并不是適合每一個(gè)人，臨床試驗(yàn)表明，只有約20-40％的患者能夠從中獲益。

Matthew F Krummel教授表示“還有救”！2018年6月25日，在線發(fā)表在期刊《Nature Medicine》上的一項(xiàng)重量級(jí)研究中，加州大學(xué)舊金山分校(UCSF)的Matthew F Krummel教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了人類癌癥患者的一個(gè)關(guān)鍵生物學(xué)通路，而這一通路似乎可以引發(fā)免疫系統(tǒng)對(duì)檢查點(diǎn)抑制劑治療的成功應(yīng)答。研究包括人類腫瘤樣本的初步觀察結(jié)果，小鼠模型中的機(jī)制研究以及其他患者樣本的確認(rèn)，可以更好地幫助臨床醫(yī)生預(yù)測(cè)哪些患者自然會(huì)從這些有前途的新療法中受益，更重要的是，還可能改變另外一部分患者的免疫應(yīng)答，讓更多的人從這類免疫療法中受益。

正常情況下，T細(xì)胞中的“剎車”是為了阻止它們攻擊自身組織的，但癌細(xì)胞通常會(huì)通過激活T細(xì)胞中的“剎車”來逃避免疫系統(tǒng)的追蹤。檢查點(diǎn)抑制劑藥物通過切斷這些“剎車”，則可以“喚醒”免疫系統(tǒng)，對(duì)癌細(xì)胞發(fā)起攻擊，并成功地消除了大約20 - 40 %的黑色素瘤和某些其他癌癥類型患者的惡性腫瘤。

其中好的情況是，處于亢奮狀態(tài)的T細(xì)胞能夠持續(xù)存在，時(shí)刻監(jiān)控以防止癌癥的復(fù)發(fā)。但事實(shí)并非如此，大多數(shù)患者體內(nèi)的T細(xì)胞仍然處于休眠狀態(tài)，任由癌細(xì)胞隨意擴(kuò)散，也就是我們所說的“剎車”失靈。主要免疫療法的共同之一Matthew F. Krummel教授認(rèn)為，答案可能在于對(duì)占據(jù)腫瘤周圍組織的更廣泛的免疫細(xì)胞群體更深入的了解，例如引導(dǎo)T細(xì)胞找到目標(biāo)的DC (樹突狀細(xì)胞)，或者在T細(xì)胞之前擔(dān)任檢測(cè)和殺死癌細(xì)胞的一線戰(zhàn)士的NK細(xì)胞(自然殺傷細(xì)胞)。

Krummel問：“如果你想讓T細(xì)胞對(duì)癌癥發(fā)起攻擊，首先，你會(huì)不會(huì)找個(gè)幫手？

而現(xiàn)實(shí)是，我們并不知道誰(shuí)是免疫系統(tǒng)中的好搭檔和壞搭檔，所以我們開始系統(tǒng)地切除腫瘤，并對(duì)其中的每一種細(xì)胞類型發(fā)起問話：‘你能激活T細(xì)胞嗎？’”

2014年，Krummel的實(shí)驗(yàn)室在小鼠腫瘤中發(fā)現(xiàn)了一種特殊類型的樹突狀細(xì)胞，稱為SDCs-起刺激作用的樹突細(xì)胞，顧名思義，其在刺激T細(xì)胞發(fā)揮抗癌作用方面至關(guān)重要。研究人員發(fā)現(xiàn)，在沒有SDC的小鼠腫瘤中，T細(xì)胞不能有效地對(duì)檢查點(diǎn)抑制劑免疫療法產(chǎn)生應(yīng)答，而且，具有低SDC水平的腫瘤患者的臨床治療結(jié)果也相對(duì)較差。

所以問題來了，為什么只有部分腫瘤中會(huì)存在這類保護(hù)性的SDCs？

NK細(xì)胞提高免疫治療應(yīng)答率和癌癥生存率

在今天這項(xiàng)新的研究中，Kevin Barry為共同負(fù)責(zé)人，Krummel的團(tuán)隊(duì)使用來自癌癥基因組圖譜(TCGA)中公開的黑色素瘤基因組學(xué)數(shù)據(jù)和來自UCSF臨床合作者的組織樣本證明：人黑色素瘤中SDCs的數(shù)量能夠預(yù)測(cè)患者的免疫治療應(yīng)答和總生存期，正如之前在小鼠中觀察到的結(jié)果一樣。

為了解釋為什么有些患者的SDC比其他患者多，研究人員將腫瘤樣本分解成它們的組成細(xì)胞，旨在發(fā)現(xiàn)其與SDC數(shù)量較多的腫瘤中基因表達(dá)的差異。結(jié)果，研究人員發(fā)現(xiàn)，被稱為FLT3LG的特異性免疫信號(hào)蛋白或細(xì)胞因子的表達(dá)與SDCs的存在緊密相關(guān)。

在進(jìn)一步的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)FLT3LG由另一類稱為自然殺傷細(xì)胞(NK)的免疫細(xì)胞表達(dá)。另外，小鼠實(shí)驗(yàn)表明，NK細(xì)胞能夠直接控制腫瘤中SDCs存在的數(shù)量。

對(duì)此，Krummel說：“有趣的發(fā)現(xiàn)之一是，我們?cè)缇椭雷匀粴?xì)胞可以直接殺死癌細(xì)胞。但在這項(xiàng)新研究中，我們發(fā)現(xiàn)NK細(xì)胞并不只是簡(jiǎn)單粗暴的殺死癌細(xì)胞，它還具有和其他免疫細(xì)胞交流的能力。我們可以很直接看到NK細(xì)胞非常離散和選擇性地向SDCs傳遞細(xì)胞因子。"

根據(jù)以上發(fā)現(xiàn)，研究人員得出了一個(gè)假設(shè)：激活的NK細(xì)胞在患者腫瘤中能夠募集SDCs，使患者對(duì)免疫治療產(chǎn)生更強(qiáng)烈的應(yīng)答。

在驗(yàn)證研究中，該團(tuán)隊(duì)分析了臨床合作者提供的人腫瘤樣品中存在的NK細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：腫瘤中NK細(xì)胞的存在與SDCs數(shù)量的增加以及患者對(duì)PD-1抗體藥物的長(zhǎng)期反應(yīng)和總體存活率相關(guān)。

換句話說，如果研究人員能夠找到一種增加患者腫瘤中NK細(xì)胞的方法，那么就可以提高腫瘤內(nèi)SDCs的數(shù)量，進(jìn)而對(duì)目前的檢查點(diǎn)抑制劑免疫療法產(chǎn)生更強(qiáng)烈的應(yīng)答。顯然，這是非常令人興奮的，因?yàn)橐呀?jīng)有一些基于NK細(xì)胞開發(fā)的新型免疫療法正在開展臨床試驗(yàn)。

另外，這項(xiàng)新發(fā)現(xiàn)的另一個(gè)潛在應(yīng)用是：NK細(xì)胞和SDCs水平可以作為生物標(biāo)記物，以預(yù)測(cè)患者能否對(duì)免疫療法產(chǎn)生應(yīng)答。

但目前，研究人員只能依賴于依賴活檢或手術(shù)切除的腫瘤樣本對(duì)其進(jìn)行檢測(cè)，但如果可以在血液中找到相關(guān)檢測(cè)因子，那么對(duì)臨床上確定免疫治療有效的患者具有很大的意義。

后，需要提及的是，這項(xiàng)研究的實(shí)現(xiàn)離不開臨床合作者的大力支持，作為UCSF免疫組織聯(lián)合會(huì)的一部分，他們提供了研究中分析的關(guān)鍵黑色素瘤組織樣本。其中該聯(lián)合會(huì)是由Krummel與制藥*艾伯維(AbbVie)、安進(jìn)(Amgen)以及百時(shí)美施貴寶(BMS)合作創(chuàng)立的一項(xiàng)積極而長(zhǎng)遠(yuǎn)的計(jì)劃，旨在分析來自10多種不同癌癥的數(shù)百個(gè)腫瘤樣本的免疫學(xué)特征。

未來，Krummel希望進(jìn)一步擴(kuò)大這一項(xiàng)目，不僅僅是了解對(duì)某些治療反應(yīng)良好或較差的腫瘤在免疫細(xì)胞群體方面的差異性，還包括在健康和患病的狀態(tài)下，對(duì)整個(gè)身體的免疫系統(tǒng)的完整動(dòng)態(tài)范圍進(jìn)行分析

Krummel 說：“這是免疫系統(tǒng)的模式，它并不只是隨機(jī)分類的獨(dú)立細(xì)胞。揭示與積極治療相關(guān)的免疫細(xì)胞關(guān)系是很令人興奮的，因?yàn)樗嬖V了我們健康的免疫群體是什么樣的，也就是說，我們離揭開健康和疾病的根本原因又近了一步。簡(jiǎn)言之，每次轉(zhuǎn)彎都讓我們離迷宮的中心更近。”(生物谷）