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兩個(gè)研究團(tuán)隊(duì)著重關(guān)注促進(jìn)治療抵抗性的轉(zhuǎn)移性前列腺瘤生長的表觀遺傳開關(guān)。這突出了探究癌癥基因組中的基因調(diào)控和大規(guī)模結(jié)構(gòu)變化的價(jià)值。

在超過四分之三的抵抗激素阻斷療法的轉(zhuǎn)移性前列腺癌中，一個(gè)被稱作雄激素受體（AR）的治療抵抗因子的編碼基因和一個(gè)之前從未觀察過的基因開關(guān)（即促進(jìn)基因表達(dá)的增強(qiáng)子）可能發(fā)生多次重復(fù)。這些重復(fù)以及表明增強(qiáng)子是活躍的表觀遺傳標(biāo)志在前列腺癌接受AR靶向藥物治療后就會出現(xiàn)。

前列腺癌細(xì)胞中的這些遺傳變化和表觀遺傳變化與前列腺癌基因組結(jié)構(gòu)發(fā)生的一種*而廣泛的大規(guī)模變化模式相一致，這提示著通常讓細(xì)胞基因組保持穩(wěn)定的保護(hù)機(jī)制遭受破壞。相關(guān)研究結(jié)果于2018年6月14日同時(shí)在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標(biāo)題為分別“A Somatically Acquired Enhancer of the Androgen Receptor Is a Noncoding Driver in Advanced Prostate Cancer”和“Structural Alterations Driving Castration-Resistant Prostate Cancer Revealed by Linked-Read Genome Sequencing”。
 

圖片來自Susanna M. Hamilton。

這兩項(xiàng)研究都揭示了在治療抵抗性的轉(zhuǎn)移性前列腺癌（而不是處于早期階段的前列腺瘤）中發(fā)現(xiàn)的重要分子特征。這些研究還突出了這些腫瘤進(jìn)化出治療抵抗性的方式并指出可能的臨床治療機(jī)會。

不應(yīng)僅關(guān)注基因，還應(yīng)關(guān)注控制它們的DNA

美國國家癌癥研究所的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，晚期或者說轉(zhuǎn)移性前列腺癌是美國第六大癌癥死亡原因，每年奪去了大約有3萬名美國男性的生命。在美國，大約有三百萬人患有前列腺癌。

當(dāng)對睪酮和雙氫睪酮兩種激素作出反應(yīng)時(shí)，AR促進(jìn)晚期前列腺癌生長。人們對AR及其編碼基因和信號通路的研究已有20多年的歷史。迄今為止，很多關(guān)注焦點(diǎn)都集中在開發(fā)直接干擾它的功能或降低血液中AR激活激素水平的治療方法，即雄激素剝奪療法（ADT）。

這兩項(xiàng)新研究都突出了探究AR調(diào)節(jié)因子的必要性，如增強(qiáng)子（非編碼DNA pian段，作為蛋白錨定物協(xié)助基因表達(dá)）和其他的非編碼基因組元件或表觀遺傳元件。它們還支持對基因組結(jié)構(gòu)發(fā)生的可能影響AR活性的大規(guī)模變化以及這些變化如何可能與疾病狀態(tài)相關(guān)進(jìn)行研究。

作為篇Cell論文的通信作者，美國達(dá)納-法伯癌癥研究所癌癥遺傳學(xué)家Matthew Freedman說，“在癌癥研究中，我們經(jīng)常以基因?yàn)橹行摹Ｎ覀兺P(guān)注以下問題：'靶基因拷貝數(shù)的增加和減少發(fā)揮著什么作用？'我相信隨著我們開始更好地理解非編碼基因組，我們將會在癌癥中看到越來越多的非編碼驅(qū)動DNA的例子。”

作為第二篇Cell論文的共同作者，美國布羅德研究所癌癥項(xiàng)目研究員和達(dá)納-法伯癌癥研究所前列腺腫瘤學(xué)家Srinivas Viswanathan說，“癌癥基因組學(xué)的個(gè)時(shí)代主要集中在局限性前列腺癌，以及這種局限性疾病中的編碼基因變化。但是，我們?nèi)缃裼^察到前列腺癌的不同疾病狀態(tài)之間能夠存在極其顯著不同的遺傳差異，而且基因組的編碼區(qū)域和非編碼區(qū)域中的*遺傳變化能夠在晚期疾病中發(fā)生，并產(chǎn)生治療反應(yīng)。”第二篇Cell論文的另外兩名共同作者是布羅德研究所癌癥項(xiàng)目研究員和達(dá)納-法伯癌癥研究所研究員Gavin Ha和布羅德研究所癌癥項(xiàng)目研究員Andreas Hoff。

利用表觀遺傳學(xué)發(fā)現(xiàn)新的增強(qiáng)子

Freedman團(tuán)隊(duì)（包括作為篇論文共同作者的布羅德研究所癌癥項(xiàng)目和達(dá)納-法伯癌癥研究所博士后研究員David Takeda，達(dá)納-法伯癌癥研究所的Sandor Spisák）在ADT抵抗性的轉(zhuǎn)移性前列腺癌中鑒定出的一段非編碼DNA與攜帶表觀遺傳標(biāo)記的AR基因（標(biāo)記DNA為活性或非活性的化學(xué)標(biāo)簽）相距50多萬個(gè)堿基對，這提示著它是一種活性的增強(qiáng)子。這種增強(qiáng)子特征僅存在于來自抵抗治療的轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的腫瘤細(xì)胞中，而不存在于來自局限性前列腺癌患者的腫瘤細(xì)胞中。

Freedman團(tuán)隊(duì)利用染色體構(gòu)象分析（測量基因組的不同部分如何在物理上相互作用）發(fā)現(xiàn)這個(gè)非編碼區(qū)與AR基因啟動子結(jié)合，這進(jìn)一步提示著它起著增強(qiáng)子的作用。此外，他們指出，他們能夠利用基于CRISPR的基因組和表觀基因組編輯試劑抑制這種增強(qiáng)子來抑制轉(zhuǎn)移性前列腺癌細(xì)胞系中的AR蛋白產(chǎn)生和細(xì)胞生長。他們還發(fā)現(xiàn)，通過向這種癌細(xì)胞系中添加一個(gè)額外的增強(qiáng)子拷貝，他們就能夠讓這種癌細(xì)胞系對當(dāng)前用于治療ADT抵抗性前列腺癌的一種抗AR藥物---恩雜魯胺（enzalutamide）---的抵抗性增加。

Freedman說，“這是一種非常強(qiáng)大的增強(qiáng)子，就像AR的遙控器那樣發(fā)揮作用。在未來，可能會設(shè)計(jì)出破壞與這種增強(qiáng)子結(jié)合的蛋白的小分子，從而抑制治療抵抗性的轉(zhuǎn)移性前列腺癌中的AR蛋白信號。” 

選擇性重復(fù)

在第二篇Cell論文中，論文通信作者、布羅德研究所癌癥項(xiàng)目研究員、達(dá)納-法伯癌癥研究所癌癥基因組學(xué)主任Matthew Meyerson及其團(tuán)隊(duì)（包括Viswanathan、Ha和Hoff）尋找了來自治療抵抗性的轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的23個(gè)活檢樣本中的與晚期疾病相關(guān)的結(jié)構(gòu)基因組變化。這些所謂的結(jié)構(gòu)變異涉及較長的DNA片段（超過50～100個(gè)堿基對），能夠表現(xiàn)為重復(fù)、缺失、倒位和更加復(fù)雜的變化。

Meyerson團(tuán)隊(duì)的數(shù)據(jù)是利用10X Genomics公司開發(fā)的遠(yuǎn)程連鎖讀取測序（long-range linked read sequencing）技術(shù)產(chǎn)生的，這些數(shù)據(jù)揭示出廣泛的結(jié)構(gòu)變異，其中的許多結(jié)構(gòu)變異導(dǎo)致已知抑制腫瘤生長的基因（比如PTEN）失活。他們的數(shù)據(jù)還揭示出一種新的被稱為串聯(lián)重復(fù)（tandem duplication）的結(jié)構(gòu)變異模式：上百個(gè)這樣的串聯(lián)重復(fù)分散在局限性和轉(zhuǎn)移性腫瘤樣品的基因組中。這些串聯(lián)重復(fù)與基因CDK12的功能喪失相關(guān)，其中CDK12有助于維持基因組的穩(wěn)定性。

Viswanathan解釋道，“具有這種串聯(lián)重復(fù)模式的腫瘤細(xì)胞可能能夠一次性協(xié)調(diào)激活許多致癌通路。這也可能造成基因組不穩(wěn)定，從而導(dǎo)致這些細(xì)胞對鉑類藥物等某些化療藥物以及PARP抑制劑等靶向藥物敏感。”

引人注目的是，由Freedman團(tuán)隊(duì)鑒定出的AR基因和AR增強(qiáng)子是Meyerson團(tuán)隊(duì)研究中的頻繁結(jié)構(gòu)變化的焦點(diǎn)。Meyerson團(tuán)隊(duì)研究的70％的樣本含有AR基因和AR增強(qiáng)子的額外拷貝；另有17％的樣本（總共87％）僅攜帶著這種AR增強(qiáng)子的額外拷貝。在他們研究的樣品中，還沒有發(fā)現(xiàn)僅AR基因發(fā)生重復(fù)而AR增強(qiáng)子未發(fā)生重復(fù)的樣本。

Meyerson說，“我們的非編碼DNA中存在著一個(gè)非常復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，而且大部分的非編碼DNA都發(fā)生變化，但是我們才剛開始理解這些變化。增強(qiáng)子重復(fù)或調(diào)節(jié)的發(fā)生與一些癌基因的數(shù)量存在關(guān)聯(lián)，在這里，我們發(fā)現(xiàn)了癌基因通過這種機(jī)制被激活的另一個(gè)例子。”

Meyerson和他的同事們利用血液活檢（一種獲得和分離在血液中循環(huán)的腫瘤細(xì)胞和DNA的技術(shù)）驗(yàn)證了他們的發(fā)現(xiàn)。利用Ha和布羅德研究所癌癥項(xiàng)目血液活檢組（Blood Biopsy Team）開發(fā)出的一種創(chuàng)新方法，Meyerson團(tuán)隊(duì)從來自轉(zhuǎn)移性疾病患者的血液中收集的232例無細(xì)胞腫瘤DNA樣本中檢測到全基因組數(shù)據(jù)發(fā)生變化。與Meyerson團(tuán)隊(duì)的實(shí)體瘤活檢一樣，70％的血液活檢樣本中含有AR基因、AR增強(qiáng)子或這兩者的額外拷貝。

Meyerson團(tuán)隊(duì)成員、布羅德研究所癌癥項(xiàng)目血液活檢組負(fù)責(zé)人Viktor Adalsteinsson說，“血液活檢中也發(fā)現(xiàn)了手術(shù)切除的實(shí)體瘤活檢中發(fā)現(xiàn)的相同基因組重排，這一事實(shí)提示著非侵入性血液測試對患者腫瘤進(jìn)行常規(guī)分析和探索更的治療方法可能是有價(jià)值的。” 在具有治療前和治療后樣本的情況下，Meyerson團(tuán)隊(duì)也觀察到在接受AR阻斷藥物治療后，AR基因和AR增強(qiáng)子的拷貝數(shù)量增加了，這突顯了轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞如何在治療反應(yīng)中發(fā)生進(jìn)化。

對研究和治療的新認(rèn)識

這兩個(gè)研究團(tuán)隊(duì)的發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化了以下的觀察結(jié)果：治療抵抗性的轉(zhuǎn)移性前列腺癌的存活和生長持續(xù)嚴(yán)重依賴于AR基因，并采用多種機(jī)制來增加它的生產(chǎn)和活性。他們也提出AR增強(qiáng)子重復(fù)充當(dāng)一種對AR阻斷藥物治療產(chǎn)生抵抗性的生物標(biāo)志物；他們主張?jiān)谠谇傲邢侔┗颊叩闹委熤性黾邮褂萌蚪M測序方法；他們提供越來越多的證據(jù)表明一些轉(zhuǎn)移性前列腺癌男性患者可能從靶向癌細(xì)胞基因組不穩(wěn)定的治療中受益。

Meyerson團(tuán)隊(duì)成員、達(dá)納-法伯癌癥研究所朗克泌尿腫瘤學(xué)中心臨床研究主任Mary-Ellen Taplin說，“當(dāng)晚期前列腺癌發(fā)生轉(zhuǎn)化和產(chǎn)生治療抵抗性時(shí)，它們中的大多數(shù)仍然對AR信號上癮。這些優(yōu)雅的研究證實(shí)AR發(fā)生的變化存在著之前無法想象到的復(fù)雜性，這就為開發(fā)新療法提供了有前景的新靶標(biāo)。”（生物谷 ）

參考資料：

Non-coding DNA reveals a route by which advanced prostate cancer resists treatment

David Y. Takeda13, Sándor Spisák13, Ji-Heui Seo et al. A Somatically Acquired Enhancer of the Androgen Receptor Is a Noncoding Driver in Advanced Prostate Cancer. Cell, Published online:14 June 2018, doi:10.1016/j.cell.2018.05.037

Srinivas R. Viswanathan15, Gavin Ha15, Andreas M. Hoff et al. Structural Alterations Driving Castration-Resistant Prostate Cancer Revealed by Linked-Read Genome Sequencing. Cell, Published online:14 June 2018, doi:10.1016/j.cell.2018.05.036