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Nature里程碑：除基因突變，“太干凈”也會(huì)導(dǎo)致兒童癌癥
| 導(dǎo)讀 | 科學(xué)家們就兒童白血病的起源已經(jīng)爭(zhēng)論了一個(gè)多世紀(jì)。5月21日，發(fā)表在Nature Reviews Cancer上的一篇重要綜述揭示了大多數(shù)兒童白血病的可能原因。讓人驚訝的是，分析結(jié)果顯示，細(xì)菌和病毒感染在其中發(fā)揮了極其關(guān)鍵的作用。這一重要發(fā)現(xiàn)也被BBC以《缺失微生物“導(dǎo)致”兒童癌癥》（Missing microbes 'cause' childhood cancer）為題進(jìn)行了報(bào)道。 |
圖片來源：Nature Reviews Cancer（doi:10.1038/s41568-018-0015-6）
導(dǎo)致ALL的兩步關(guān)鍵過程
倫敦癌癥研究所的Mel Greaves教授是這篇題為“A causal mechanism for childhood acute lymphoblastic leukaemia”的綜述的wei一作者，他分析了收集到的關(guān)于急性淋巴細(xì)胞白血?。?span style="color:rgb(153, 153, 153)">acute lymphoblastic leukaemia，ALL，zui常見的兒童癌癥）有史以來zui全面的證據(jù)，并得出了重要的結(jié)論：ALL是由基因突變和接觸感染（exposure to infection）兩步過程導(dǎo)致的。
具體來說，*步涉及在胎兒出生之前發(fā)生的、能夠誘發(fā)兒童患白血病的基因突變。不過，只有1%天生攜帶這種基因突變的兒童會(huì)繼續(xù)發(fā)展成白血病。
第二步與感染相關(guān)：通過接觸一種或多種常見感染，ALL也可能在兒童時(shí)期的晚些時(shí)候被觸發(fā)。不過，這主要發(fā)生在生命的*年經(jīng)歷了“干凈童年”（'clean' childhoods，與其他嬰兒或年齡較大的兒童沒有太多互動(dòng)）的兒童中。
Mel Greaves教授（圖片來源：ICR）
Greaves教授認(rèn)為，兒童ALL是現(xiàn)代社會(huì)進(jìn)步的一個(gè)“悖論”——在生命早期缺乏微生物暴露（microbial exposure）反而會(huì)導(dǎo)致免疫系統(tǒng)發(fā)生故障。而他的發(fā)現(xiàn)意味著，在嬰兒期用一些方法刺激或“啟動(dòng)”免疫系統(tǒng)可能能夠預(yù)防ALL。
質(zhì)疑先前觀點(diǎn)，提出“延遲感染”理論
具體來說，在這篇具有里程碑意義的論文中，Greaves教授匯集了超過30年的關(guān)于兒童白血病遺傳學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、免疫學(xué)、流行病學(xué)和動(dòng)物模型的研究。
經(jīng)過分析，他質(zhì)疑了先前判定環(huán)境因素（如電離輻射、電纜、電磁波或人造化學(xué)物質(zhì)）可能是導(dǎo)致白血病的主要原因的報(bào)告，認(rèn)為沒有強(qiáng)有力的證據(jù)能夠證明這些因素是致病的主要原因。相反，他提出了ALL病因的“延遲感染”（delayed infection）理論，即早期感染有利于啟動(dòng)免疫系統(tǒng)，但在沒有早期啟動(dòng)的情況下，之后的感染會(huì)觸發(fā)白血病。
Greaves教授認(rèn)為，與I型糖尿病、其他自身免疫性疾病和過敏癥相同，如果兒童的免疫系統(tǒng)在生命的*年得到恰當(dāng)?shù)?ldquo;啟動(dòng)”，那么，兒童白血病可能是可以預(yù)防的。
圖片來源：Nature Reviews Cancer
兒童ALL或可預(yù)防
一些調(diào)查患ALL的雙胞胎的研究表明，ALL的發(fā)生需要2個(gè)突變或“兩次打擊”（two 'hits'）。*個(gè)突變?cè)谧訉m中發(fā)生，起源于雙胞胎中的其中一人，產(chǎn)生了一群前惡性細(xì)胞（pre-malignant cells），這些細(xì)胞會(huì)通過雙胞胎之間的血液供給傳遞給雙胞胎中的另一人。第二個(gè)突變發(fā)生在出生后，且在雙胞胎中是不同的。
人類研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)都表明，感染（可能是由一系列常見的病毒和細(xì)菌引起的）能夠觸發(fā)第二個(gè)基因突變（打擊，hit）。在Greaves教授調(diào)查的一組*案例中，所有病例都感染了流感病毒。小鼠研究也證實(shí)，當(dāng)將經(jīng)改造后攜帶一種白血病激活基因的小鼠從一個(gè)超干凈的、無菌的環(huán)境中移至有常見微生物的環(huán)境中時(shí)，小鼠會(huì)發(fā)展成ALL。
zui重要的是，人口研究發(fā)現(xiàn)，在嬰兒時(shí)期早點(diǎn)接觸感染能夠預(yù)防ALL，而這zui可能是通過啟動(dòng)免疫系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)的。這表明，兒童ALL可能是可以預(yù)防的。
現(xiàn)在，Greaves教授正在調(diào)查是否早期暴露于無害的“細(xì)菌”能夠預(yù)防小鼠患白血病。這將帶來一種可能性，即通過使兒童暴露于常見但無害的微生物來防止其患白血病。不過，他也強(qiáng)調(diào)了以下2點(diǎn)：1）雖然暴露于普通感染的模式（patterns of exposure to common infections）似乎是至關(guān)重要的，但兒童白血病的風(fēng)險(xiǎn)，就像大多數(shù)常見癌癥一樣，也受到遺傳易感性和機(jī)會(huì)（genetic susceptibility and chance）的影響；2）感染是特定適用于ALL的原因，其他更罕見的癌癥類型（包括嬰兒白血病、急性髓系白血病）可能有不同的因果機(jī)制。
圖片來源：SCIENCE PHOTO LIBRARY
幾十年工作的“頂點(diǎn)”
Greaves教授說：“我花了40多年的時(shí)間研究?jī)和籽。谶@段時(shí)間里，我們對(duì)其生物學(xué)及治療的理解取得了巨大的進(jìn)步——因此，今天約90%的病例都被治愈了。但我總覺得，我們的知識(shí)有一個(gè)缺口——為什么健康的孩子會(huì)患上白血病，以及是否這種癌癥是可以預(yù)防的。”
“這一新成果是幾十年工作的‘頂點(diǎn)’，為主要類型的兒童白血病是如何發(fā)展的提供了可信的解釋。研究明確指出，ALL有一個(gè)清晰的生物學(xué)原因。在免疫系統(tǒng)未被恰當(dāng)啟動(dòng)的兒童中，ALL可由各種各樣的感染觸發(fā)。該研究還打破了關(guān)于白血病病因的一些長(zhǎng)久存在的誤解，如這種疾病通常是由于接觸電磁波或污染引起的。”
“我希望這項(xiàng)研究能對(duì)孩子們的生活產(chǎn)生真正的影響。其中，zui重要的影響是，大多數(shù)兒童白血病病例很可能是可以預(yù)防的。”
參考資料：
Scientists reveal likely cause of childhood leukaemia