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來源：inature

iNature：2018年5月7日，華中科技、美國德克薩斯州大學(xué)彭廣課題組等人在Nature Medicine上在線發(fā)表了題為"ARID1A deficiency promotes mutability and potentiates therapeutic antitumor immunity unleashed by immune checkpoint blockade"的文章，該研究發(fā)現(xiàn)染色質(zhì)重塑因子ARID1A與MMR蛋白MSH 2相互作用。ARID1A對MMR和突變有調(diào)節(jié)作用，這可能是其抑瘤作用的原因之一。為擴大SWI / SNF通路突變腫瘤患者免疫檢查點阻滯的應(yīng)用提供了機制基礎(chǔ)。

ARID1A(AT-富相互作用域1A，又稱BAF250a)是腫瘤中zui常見的突變基因之一【1，2】。大多數(shù)ARID1A突變都是失活突變，導(dǎo)致ARID1A基因表達缺失【3】，從而使ARID1A成為一個很差的治療靶點。因此，研究ARID1A缺乏癥對ARID1A突變型腫瘤治療的影響具有重要的臨床意義。

ARID1A與MSH2交互

在蛋白質(zhì)組學(xué)中，我們發(fā)現(xiàn)ARID1A與錯配修復(fù)(MMR)蛋白MSH 2相互作用。ARID1A在DNA復(fù)制過程中向染色質(zhì)中吸收MSH 2，促進MMR的產(chǎn)生。反之，ARID1A失活會損害MMR，增加突變。ARID1A缺失與微衛(wèi)星不穩(wěn)定性、基因組特征、C>T突變模式和多個人類腫瘤類型突變負荷增加有關(guān)。

ARID1A缺陷通過調(diào)節(jié)MMR來促進可變性

同一基因小鼠ARID1A缺乏的卵巢癌細胞株形成的腫瘤，突變量增加，腫瘤浸潤淋巴細胞數(shù)增加，pd-L1表達增加。值得注意的是，抗pd-L1抗體治療可降低小鼠的腫瘤負擔，延長小鼠的存活時間，但不能抑制ARID1A野生型卵巢腫瘤的發(fā)生。這些結(jié)果表明ARID1A缺陷可能導(dǎo)致腫瘤MMR和突變表型受損，并可能與免疫檢查點阻斷治療有關(guān)。

ARID1A缺陷與MMR缺陷突變表型相關(guān)

在本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)染色質(zhì)重塑因子ARID1A與MMR蛋白MSH 2相互作用。ARID1A對MMR和突變有調(diào)節(jié)作用，這可能是其抑瘤作用的原因之一。與研究人員之前的研究發(fā)現(xiàn)一致，先前的研究表明ARID1A突變與腫瘤樣本分析中的MSI相關(guān)，ARID1A突變與別子宮內(nèi)膜癌【4】的預(yù)后相關(guān)。免疫檢查點封鎖是癌癥治療中zui有希望的新方法之一。

ARID1A缺陷型腫瘤表現(xiàn)出TIL增加，免疫檢查點激活以及對免疫檢查點阻斷療法的敏感性

因此，臨床迫切需要確定可能受益于特定免疫治療的分子腫瘤亞型。該研究結(jié)果提示ARID1A狀態(tài)是Pd-1-PD-L1免疫檢查點通路抑制劑的潛在預(yù)測因子。zui近，發(fā)現(xiàn)編碼SWI / SNF復(fù)合物組分的PBRM1突變與免疫治療的益處有關(guān)【5,6】。該研究可能為擴大SWI / SNF通路突變腫瘤患者免疫檢查點阻滯的應(yīng)用提供了機制基礎(chǔ)。

參考文獻

1、Wilson, B. G. & Roberts, C. W. SWI/SNF nucleosome remodellers and cancer. Nat. Rev. Cancer 11, 481–492 (2011).

2、Wu, J. N. & Roberts, C. W. ARID1A mutations in cancer: another epigenetic tumor suppressor? Cancer Discov.3, 35–43 (2013).

3、Wu, R. C., Wang, T. L. & Shih, Ie. M. The emerging roles of ARID1A in tumor suppression. Cancer Biol. Ther.15, 655–664 (2014).

4、Allo, G. et al. ARID1A loss correlates with mismatch repair deficiency and intact p53 expression in high-grade endometrial carcinomas. Mod. Pathol. 27, 255–261 (2014).

5、Pan, D. et al. A major chromatin regulator determines resistance of tumor cells to T cell-mediated killing.Science 359, 770–775 (2018).

6、Miao, D. et al. Genomic correlates of response to immune checkpoint therapies in clear cell renal cell carcinoma. Science359, 801–806 (2018).