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導(dǎo)言

類(lèi)泛素化小分子 （SUMO1），屬于泛素樣家族的一員， 于 1997 年被發(fā)現(xiàn)1 ，此后，幾種亞型（SUMO2、SUMO3、SUMO4、SUMO5）、SUMO 酶機(jī)制（E1、E2、E3）和去SUMO化蛋白酶（SENPs）相繼被發(fā)現(xiàn)和鑒定2（見(jiàn)圖 1）。 此外，研究還表明，這種關(guān)鍵的翻譯后修飾能以調(diào)控的方式選擇性地修飾成千上萬(wàn)的靶蛋白，從而控制蛋白質(zhì)的定位、穩(wěn)定性和功能，進(jìn)而調(diào)節(jié) DNA 修復(fù)、應(yīng)激反應(yīng)、細(xì)胞販運(yùn)等至關(guān)重要的細(xì)胞過(guò)程2。因此，SUMO化修飾（SUMOylation）的失調(diào)與多種疾病相關(guān)，包括癌癥。有案例表明SUMO化修飾失調(diào)會(huì)直接作用于癌細(xì)胞，促進(jìn)其增殖、遷移和轉(zhuǎn)移3。同樣，也有證據(jù)表明SUMO化修飾可通過(guò)改變腫瘤微環(huán)境和破壞正常的免疫監(jiān)視來(lái)促進(jìn)癌癥進(jìn)展。本文將討論在癌癥和宿主免疫應(yīng)答中，SUMO化修飾對(duì)免疫細(xì)胞的影響。

圖 1. SUMO化修飾和 去SUMO化過(guò)程示意圖

SUMO化修飾與免疫細(xì)胞成熟

人體對(duì)病原體的免疫應(yīng)答有兩種機(jī)制，即先天性免疫和適應(yīng)性免疫。先天性免疫是由巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞對(duì)病原體做出的快速、非特異性反應(yīng)。 相反，適應(yīng)性免疫作為 "次級(jí) "反應(yīng)，是由淋巴系 B 細(xì)胞和 T 細(xì)胞對(duì)病原體做出的高度特異性和有針對(duì)性的反應(yīng)。先天性免疫細(xì)胞和適應(yīng)性免疫細(xì)胞之間存在著明顯的相互影響，從而形成了一種既能清除病原體又能產(chǎn)生后續(xù)記憶反應(yīng)的有效策略。 有幾項(xiàng)研究選擇性地敲除了免疫細(xì)胞中的 SUMO化修飾機(jī)制4、5。在大多數(shù)情況下，SUMO化修飾的有效缺失會(huì)顯著改變免疫細(xì)胞的發(fā)育。例如，已證實(shí)在T細(xì)胞和B細(xì)胞發(fā)育的早期階段，SUMO蛋白酶SENP1會(huì)高表達(dá)。敲除 SENP1 會(huì)導(dǎo)致小鼠胸腺明顯變小，T 細(xì)胞前體減少6。 同樣，T 細(xì)胞特異性 E2 酶 Ubc9 的敲除也會(huì)導(dǎo)致 CD4 和 CD8 陽(yáng)性 T 細(xì)胞減少7。

SUMO化修飾失調(diào)引起腫瘤免疫逃逸

大多數(shù)腫瘤細(xì)胞都能被先天性和適應(yīng)性免疫細(xì)胞識(shí)別，在很多情況下，腫瘤的進(jìn)展依賴(lài)腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞活化的抑制。 因此可通過(guò)免疫細(xì)胞中的 SUMO 依賴(lài)性機(jī)制來(lái)調(diào)節(jié)免疫監(jiān)視；例如，在轉(zhuǎn)基因小鼠模型中過(guò)表達(dá) SUMO 2 可增強(qiáng) IL17-CD8+ T 細(xì)胞，從而有效靶向癌細(xì)胞并減少腫瘤生長(zhǎng)8。另一個(gè)例子是，特異性消耗小鼠巨噬細(xì)胞中的 Ubc9可使得前列腺癌進(jìn)展減慢，而這是通過(guò) STAT4 依賴(lài)性機(jī)制減少腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞表型實(shí)現(xiàn)的。 有趣的是，該模型中癌癥進(jìn)程的減緩還依賴(lài)于免疫細(xì)胞的串聯(lián)作用，巨噬細(xì)胞中ubc9的敲除也會(huì)產(chǎn)生增強(qiáng)的CD8 + T細(xì)胞9。 此外，癌細(xì)胞中SUMO 依賴(lài)性信號(hào)傳導(dǎo)已被確定為免疫監(jiān)視的關(guān)鍵機(jī)制。 在 Zitti 等人的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)抑制 DNAM1 激活受體的 SUMO 化會(huì)導(dǎo)致其轉(zhuǎn)位到細(xì)胞表面，并增加自然殺傷細(xì)胞對(duì)多發(fā)性骨髓瘤癌細(xì)胞的識(shí)別，這是由 SUMO 化修飾調(diào)控的先天免疫激活配體的shou例10。在肝細(xì)胞癌患者中，IL-33 集中在細(xì)胞核的比例似乎更高。 最近的一項(xiàng)研究將這種定位歸因于 E3 連接酶 Ran BP2 對(duì) IL-33 的 SUMO化11。 IRF1通過(guò)調(diào)控 PD-L1增強(qiáng)定位，而PD-L1 可抑制細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞的活性，從而加速癌癥進(jìn)程。在一項(xiàng)補(bǔ)充研究中，活化的 SUMO化修飾可抑制 MHC I 類(lèi)，從而使癌細(xì)胞逃避 CD8+ T 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫監(jiān)視12。

SUMO化修飾失調(diào)調(diào)節(jié)宿主免疫反應(yīng)

對(duì)抗病原需要充分的免疫應(yīng)答，而應(yīng)答不足則會(huì)容易患病。免疫細(xì)胞的激活受轉(zhuǎn)錄因子、信號(hào)級(jí)聯(lián)和翻譯后修飾的調(diào)控，其中就包括SUMO化。如今SUMO化已被認(rèn)定是一種特別重要的翻譯后修飾機(jī)制5。最近有一項(xiàng)研究，研究對(duì)象是轉(zhuǎn)基因小鼠，這種小鼠關(guān)鍵的活化 T 細(xì)胞核因子（NFATc1）特異異構(gòu)體無(wú)法 SUMO 化，測(cè)得小鼠的IL-2 水平很高，Treg 細(xì)胞增殖增強(qiáng)，IL-17 的釋放受到抑制13。 使得機(jī)體能更好地對(duì)抗實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎和移植物抗宿主病，為 SUMO化在免疫細(xì)胞活化中的作用提供了更多證據(jù)。一項(xiàng)輔助研究利用敲除 Treg 細(xì)胞中 Ubc9的小鼠模型，結(jié)果也證實(shí)SUMO化對(duì) Treg 細(xì)胞增殖、活化和穩(wěn)態(tài)很重要14。鑒于SUMO化在免疫細(xì)胞活化中發(fā)揮重要作用，病原體劫持 SUMO 機(jī)制以逃避免疫監(jiān)視也就不足為奇了。 最早的例子之一來(lái)自單核細(xì)胞增多性乳酸桿菌，它產(chǎn)生的一種孔形成毒素李斯特溶菌素能催化 Ubc915 的降解。 此后，許多其他病原體都以 Ubc9 的穩(wěn)定性為目標(biāo)，以此破壞 SUMO化和免疫細(xì)胞功能5。此外，一些病原體還利用 SUMO 機(jī)制來(lái)修飾它們的靶蛋白，以增強(qiáng)感染。 研究表明，SARS-CoV 核苷酸蛋白與 Ub9 相互作用并被 SUMO 化，從而促進(jìn)了核苷酸的組裝和 SARS-CoV 的感染性16。 最近的另一項(xiàng)研究表明，SUMO1 修飾甲型流感病毒的基質(zhì)蛋白可增強(qiáng)病毒的穩(wěn)定性，并最終促進(jìn)病毒復(fù)制17。 SUMO化機(jī)制的調(diào)控是宿主免疫應(yīng)答和入侵生物致病的關(guān)鍵機(jī)制。

總結(jié)與未來(lái)方向

這一系列研究結(jié)果凸顯了 SUMO化修飾在免疫細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮的重要作用。 有趣的是，SUMO化修飾過(guò)程已成為破壞正常免疫功能的高度靶向手段，以至于癌癥和病原體都瞄準(zhǔn)了這一翻譯后修飾機(jī)制來(lái)逃避免疫監(jiān)視。 由于 SUMO 在癌癥中的作用，研究人員已經(jīng)開(kāi)始開(kāi)發(fā)針對(duì) SUMO 通路的藥物2。 有趣的是，最初人們認(rèn)為使用 E1 抑制藥物破壞 SUMO 功能，主要是破壞癌細(xì)胞的細(xì)胞周期，結(jié)果表明第二代 SUMO E1 抑制劑 TAK981 也能誘導(dǎo)抗腫瘤免疫18。

文中部分相關(guān)產(chǎn)品：

關(guān)于Cytoskeleton

Cytoskeleton作為專(zhuān)業(yè)的細(xì)胞骨架和小G蛋白相關(guān)產(chǎn)品的生物科技公司，可以提供專(zhuān)業(yè)且高度可靠的Pulldown和GLISA檢測(cè)試劑盒，在過(guò)去的20年里，無(wú)數(shù)各個(gè)領(lǐng)域的研究人員已經(jīng)利用Cytoskeleton的產(chǎn)品產(chǎn)出許多優(yōu)秀的實(shí)驗(yàn)成果。

相關(guān)文獻(xiàn)

【1】Mahajan, R., et al., A small ubiquitin-related polypeptide involved in targeting RanGAP1 to nuclear pore complex protein RanBP2. Cell, 1997. 88(1): p. 97-107.

【2】Vertegaal, A.C.O., Signalling mechanisms and cellular functions of SUMO. Nat Rev Mol Cell Biol, 2022. 23(11): p. 715-731.

【3】Gu, Y., et al., The emerging roles of SUMOylation in the tumor microenvironment and therapeutic implications. Exp Hematol Oncol, 2023. 12(1): p. 58.

【4】Adorisio, S., et al., SUMO proteins: Guardians of immune system. J Autoimmun, 2017. 84: p. 21-28.

【5】K, S.T., et al., SUMO and SUMOylation Pathway at the Forefront of Host Immune Response. Front Cell Dev Biol, 2021. 9: p. 681057.

【6】Van Nguyen, T., et al., SUMO-specific protease 1 is critical for early lymphoid development through regulation of STAT5 activation. Mol Cell, 2012. 45(2): p. 210-21.

【7】Wang, A., et al., Ubc9 Is Required for Positive Selection and Late-Stage Maturation of Thymocytes. J Immunol, 2017. 198(9): p. 3461-3470.

【8】Won, T.J., et al., SUMO2 overexpression enhances the generation and function of interleukin-17-producing CD8(+) T cells in mice. Cell Signal, 2015. 27(6): p. 1246-52.

【9】Xiao, J., et al., UBC9 deficiency enhances immunostimulatory macrophage activation and subsequent antitumor T cell response in prostate cancer. J Clin Invest, 2023. 133(4).

【10】Zitti, B., et al., Innate immune activating ligand SUMOylation affects tumor cell recognition by NK cells. Sci Rep, 2017. 7(1): p. 10445.

【11】Wang, Z., et al., SUMOylated IL-33 in the nucleus stabilizes the transcription factor IRF1 in hepatocellular carcinoma cells to promote immune escape. Sci Signal, 2023. 16(776): p. eabq3362.

【12】Demel, U.M., et al., Activated SUMOylation restricts MHC class I antigen presentation to confer immune evasion in cancer. J Clin Invest, 2022. 132(9).

【13】Xiao, Y., et al., Lack of NFATc1 SUMOylation prevents autoimmunity and alloreactivity. J Exp Med, 2021. 218(1).

【14】Ding, X., et al., Protein SUMOylation Is Required for Regulatory T Cell Expansion and Function. Cell Rep, 2016. 16(4): p. 1055-1066.

【15】Ribet, D., et al., Listeria monocytogenes impairs SUMOylation for efficient infection. Nature, 2010. 464(7292): p. 1192-5.

【16】Li, Q., et al., Sumoylation of the nucleocapsid protein of severe acute respiratory syndrome coronavirus by interaction with Ubc9. Adv Exp Med Biol, 2006. 581: p. 121-6.

【17】Guo, J., et al., SUMOylation of Matrix Protein M1 and Filamentous Morphology Collectively Contribute to the Replication and Virulence of Highly Pathogenic H5N1 Avian Influenza Viruses in Mammals. J Virol, 2022. 96(4): p. e0163021.

【18】Lightcap, E.S., et al., A small-molecule SUMOylation inhibitor activates antitumor immune responses and potentiates immune therapies in preclinical models. Sci Transl Med, 2021. 13(611): p. eaba7791.