環(huán)氧合酶的詳細知識

環(huán)氧合酶（COX）是花生四烯酸代謝的限速酶，具有環(huán)氧合酶和過氧化物酶功能的雙重酶。目前COX有兩個亞型，即COX-1和COX-2，其中COX-2是一種誘導(dǎo)酶，在組織損傷、炎癥等情況下表達增強。

近年來的研究發(fā)現(xiàn)，COX-2與腫瘤的發(fā)生發(fā)展、腫瘤新生血管的形成以及腫瘤的轉(zhuǎn)移有密切關(guān)系，并且COX-2抑制劑有望成為腫瘤治療新的靶點。文章綜述國內(nèi)外COX-2在子宮內(nèi)膜癌中的表達、調(diào)控及其致癌機制方面的研究新進展，為子宮內(nèi)膜癌的防治提供新的靶目標。

研究血紅素氧合酶.1(HO.1)/一氧化碳(CO)系統(tǒng)在肺纖維化大鼠中的表達及藥物干預(yù)影響,為肺纖維化的診治提供一種新方法。

方法

應(yīng)用健康Wistar大鼠60只,隨機分為4組,分別為對照組、肺纖維化組(纖維化組)、肺纖維化加HO.1特異激動劑組(加強組)、肺維化加HO.1特異抑制劑組(抑制組)。

檢測各個模型組中大鼠肺組織與血清中HO.1/CO體系表達情況,分析HO.1/CO體系在大鼠肺纖維化中的作用,以及藥物對肺纖維化程度的影響。

結(jié)果 在對照組中,HO.1與COHb在大鼠肺組織和血清中低表達,且兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),在單純組、加強組、抑制組中,與對照組相比,HO.1與COHb在大鼠肺組織和血清中均高表達,以加強組為重,抑制組zui低,兩者差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

結(jié)論 HO.1/CO系統(tǒng)參與了大鼠肺纖維化形成過程,通過對其的干預(yù),可以改變大鼠肺纖維化的程度,為肺纖維化的診斷與治療的提供新途徑。

環(huán)氧合酶(cyclooxygenase,COX)是合成各種前列腺素(prostaglandins,PGs)的關(guān)鍵酶。細胞膜中的磷脂在磷脂酶A2催化下釋放出花生四烯酸,后者在COX催化下形成PGH2。

PGH2又分別在相應(yīng)PG異構(gòu)酶作用下合成PGE、PGF、PGD、PGI等。COX有兩種同工酶,即組成型酶COX-1和誘導(dǎo)型酶COX-2。 一、COX-1和COX-2的生化特性 (一)基因結(jié)構(gòu) COX-1和COX-2分別由位于不同染色體上的獨立基因編碼。

人類COX-1基因位于9號染色體q32-q33.3,長22kb,由11個外顯子和10個內(nèi)含子構(gòu)成,mRNA長2.8kb(Inoue等.1995)。COX-1基因啟動子第-111/-105和-610/-604兩個位點存在Sp1順式調(diào)節(jié)元件,無論哪個位點缺失都會導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄減少50%,而兩個都缺失則減少大約75%。

人類COX-2基因位于1號染色體q25.2~q25.3,長8.3kb,含有10個外顯子和9個內(nèi)含子,mRNA長4.0kb(Masferrer等.1994)。COX-2在其翻譯起始位點上游5.側(cè)翼區(qū)有一個30bp保守的TATA盒,而COX-1在同一區(qū)域無此結(jié)構(gòu)。

COX-2基因包含許多調(diào)節(jié)位點,如cAMP反應(yīng)元件、IL-6反應(yīng)元件、CCAAT/EBP、AP-2、NF-JB、Sp-1、GATA-1和糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件(Wu等.1995)。 (二)蛋白結(jié)構(gòu) COX-1和COX-2均為71kD的膜結(jié)合蛋白,而且長度幾乎相同,約600個氨基酸。

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同一種屬的COX-1和COX-2間有60%~65%同源性,而不同種屬間每種酶有85%~90%同源性。X-射線晶體結(jié)構(gòu)分析表明,COX是以同源二聚體形式存在,每個單體都包含三個獨立的結(jié)構(gòu)域:N末端類表皮生長因子區(qū)、膜結(jié)合區(qū)和C末端一個較大的球狀催化區(qū)。

COX酶的整個空間結(jié)構(gòu)中有一長的疏水通道,可允許花生四烯酸從膜直接進入。兩種同工酶在疏水通道間的氨基酸組成略有差異,COX-1在434和523位是異亮氨酸,而COX-2在這兩個位點是纈氨酸,僅僅由于這兩個氨基酸的差異使COX-2具有更大的活性位點,可接受更廣范圍的脂肪酸作為底物,也比COX-1多大約25%的抑制劑結(jié)合位點(Kurumbail等.1996)。

在C末端,COX-2有 一段18個氨基酸的序列,而COX-1中則沒有。缺失此段基因?qū)OX-2的催化活性沒有影響,但此序列很可能與COX-2蛋白的快速降解有關(guān)。

二、COX-1和COX-2的基因表達與調(diào)節(jié) COX-1在多數(shù)成年哺乳動物中表達水平?jīng)]有太大變化,因此很難對它的轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)進行研究。

COX-2為誘導(dǎo)型酶,生理情況下,在大多數(shù)組織和細胞中檢測不到。離體情況下,許多刺激物如生長因子、炎性細胞因子(IL-1、IL-2、IL-6、TNF-A)、細菌脂多糖、人絨毛膜促性腺激素、腫瘤誘導(dǎo)劑等可刺激細胞的COX-2表達,而抗炎細胞因子如IL-4、IL-10、IL-13及糖皮質(zhì)激素則可抑制COX-2產(chǎn)生。

內(nèi)源性調(diào)節(jié)因素如5-羥色胺、花生四烯酸、血小板激活因子、甲狀旁腺激素等也可誘導(dǎo)COX-2的局部表達增加。COX-2的局部表達增加與炎癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、癲癇發(fā)作等有關(guān)。

三、COX-1和COX-2的生理與病理功能(一)炎癥 傳統(tǒng)的觀念認為COX-2主要與炎癥發(fā)生有關(guān)。然而,zui近的一些研究顯示COX-2在炎癥的開始和治療階段均有作用。

Gilroy報道[1]在大鼠角叉菜膠(carrageenan)所誘導(dǎo)的胸膜炎過程的早期COX-2表達和PGE2水平瞬時增加,在反應(yīng)的后期,COX-2可被再次誘導(dǎo)達更高的水平,并產(chǎn)生抗炎性PGs如PGD2,但是炎性PGE2水平很低。

因此,在炎癥過程中COX-2有兩個明顯作用,即早期啟動炎癥反應(yīng)而后期有助于炎癥恢復(fù)。

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