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生化與細(xì)胞所揭示Vps36對Hedgehog信號通路的調(diào)控機制(轉(zhuǎn)載)

閱讀:856          發(fā)布時間:2013-7-15

近日,學(xué)術(shù)期刊Journal of Cell Science發(fā)表了中科院上海生科院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所趙允研究組與張雷研究組題為Drosophila Vps36 is involved in Hh signaling by regulating Smo trafficking的研究成果, 揭示了Vps36通過影響Smoothened的運輸來調(diào)節(jié)Hedgehog信號通路的活性。

作為一種形態(tài)發(fā)生素,Hh分子通過形成濃度梯度來調(diào)控不同的下游基因的表達(dá),進而決定細(xì)胞的分化命運。在這一過程中,七次跨膜蛋白Smoothened(Smo)在細(xì)胞膜的定位起到了關(guān)鍵的信號傳遞作用。當(dāng)Hh處于高濃度時,Smo在細(xì)胞膜上累積,此時信號通路處于高活性狀態(tài);當(dāng)Hh處于低濃度時,Smo主要定位在細(xì)胞質(zhì)中,此時信號通路處于低活性狀態(tài)。Smo的質(zhì)膜穿梭直接決定了Hh信號通路的活性,但人們對Smo的這種質(zhì)膜穿梭機制知之甚少。

博士研究生楊曉峰、毛菲菲在趙允、張雷研究員的指導(dǎo)下,利用果蠅這種模式生物對Smo的質(zhì)膜穿梭機制進行了研究。通過研究發(fā)現(xiàn),Vps36分子對于Smo的運輸有著重要影響。Vps36通過識別共價連接在Smo上的泛素(ubiquitin)來調(diào)節(jié)Smo的運輸。進一步研究發(fā)現(xiàn),Smo泛素化直接受Hh信號的調(diào)控。當(dāng)Hh處于高濃度時,Smo泛素化減弱,Smo在細(xì)胞膜上累積,Vps36不與Smo相互作用;當(dāng)Hh處于低濃度時,Smo泛素化增強,Vps36與Smo相互作用并介導(dǎo)Smo向細(xì)胞內(nèi)運輸,導(dǎo)致Smo不能在細(xì)胞膜上累積。進一步發(fā)現(xiàn),Smo的泛素化是發(fā)生在Smo C端和跨膜區(qū)胞內(nèi)端的multiple lysine上。把Smo C端和跨膜區(qū)胞內(nèi)端的所有l(wèi)ysine突變以后,Smo的泛素化顯著減少,Smo在細(xì)胞膜上穩(wěn)定聚集,并且激活了Hh信號通路。該研究有助于人們進一步了解Hh信號通路中Smo的運輸調(diào)控機制。

該項研究工作得到了科技部、國家自然科學(xué)基金委以及中國科學(xué)院的經(jīng)費支持。

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