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腫瘤相關(guān)巨噬細胞促進腫瘤惡性進展的新機制
閱讀：1112 發(fā)布時間：2018-12-13腫瘤微環(huán)境是腫瘤細胞賴以生存的復(fù)雜環(huán)境，主要由多種不同的細胞外基質(zhì)和基質(zhì)細胞組成。腫瘤相關(guān)巨噬細胞（Tumor-associated macrophages, TAMs）是浸潤在腫瘤組織中的巨噬細胞，是腫瘤微環(huán)境中zui多的免疫細胞。研究表明腫瘤相關(guān)巨噬細胞可以通過多種途徑促進腫瘤細胞的生長及轉(zhuǎn)移，但其是否能調(diào)控腫瘤細胞的代謝并不清楚。
中科院上海生物化學(xué)與細胞生物學(xué)研究所yang巍維研究發(fā)表了題為“Macrophage-associated PGK1 phosphorylation promotes aerobic glycolysis and tumorigenesis”的文章，揭示了腫瘤相關(guān)巨噬細胞通過調(diào)控腫瘤細胞中磷酸甘油酸激酶PGK1的磷酸化調(diào)控腫瘤細胞的糖酵解，從而促進了多形性神經(jīng)膠質(zhì)母細胞瘤的發(fā)展。
這一研究成果公布在Molecular Cell上。
yang巍維組的研究表明，腫瘤相關(guān)巨噬細胞TAMs分泌白介素6（interleukin 6, IL6）作用于膠質(zhì)瘤細胞，促進膠質(zhì)瘤細胞中3-磷酸肌醇依賴的蛋白激酶1（3-phosphoinositide-dependent protein kinase 1, PDPK1）介導(dǎo)的PGK1（在糖酵解過程中,3-磷酸甘油酸是1,3-雙磷酸甘油酸在PGK1的催化中產(chǎn)生）第243位蘇氨酸（T243）的磷酸化。PGK1 T243磷酸化后改變了PGK1和底物的親和力從而促進了PGK1糖酵解方向的活性，促進了膠質(zhì)瘤細胞的有氧糖酵解、細胞增殖和腫瘤生長。通過使用IL6中和抗體、抑制腫瘤細胞中PDPK1活性或者PGK1 T243磷酸化可以抑制TAMs促進的膠質(zhì)瘤細胞的有氧糖酵解、細胞增殖和腫瘤生長。
通過對大量膠質(zhì)瘤病人樣本進行免疫組化分析，他們發(fā)現(xiàn)PGK1 T243磷酸化與PDPK1活性、TAMs的浸潤、IL6的表達密切相關(guān)；結(jié)合病人預(yù)后資料，他們進一步發(fā)現(xiàn)PGK1 T243磷酸化和膠質(zhì)瘤的等級成正相關(guān)，和膠質(zhì)瘤病人的預(yù)后成負相關(guān)。
巨噬細胞通過分泌IL6誘導(dǎo)了腫瘤細胞中PDPK1介導(dǎo)的PGK1磷酸化來調(diào)節(jié)PGK1催化反應(yīng)的方向，從而增強了腫瘤細胞的糖酵解，并zui終促進了腫瘤的惡性進展。
該工作揭示了微環(huán)境中的巨噬細胞可通過調(diào)控腫瘤細胞代謝以促進腫瘤生長的新機制；建立了蛋白翻譯后修飾對代謝酶催化方向調(diào)控的新模式；提示了PGK1 T243磷酸化可作為指示膠質(zhì)瘤預(yù)后的生物標志物，并為膠質(zhì)瘤的治療提供了新策略，即抑制PGK1的磷酸化來切斷TAMs和腫瘤細胞之間的連接。
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