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Nature癌癥藥物研發(fā)的新靶點(diǎn)：類CITED2蛋白
閱讀：794 發(fā)布時(shí)間：2017-3-14科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，兩種原本明顯的等效蛋白質(zhì)之間存在競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系。猛撲向細(xì)胞結(jié)合位點(diǎn)的蛋白質(zhì)總會(huì)勝出。這類細(xì)胞令研究人員格外關(guān)注，因?yàn)?，它能觸發(fā)癌細(xì)胞的自滅！研究人員希望，未來(lái)的療法可以模仿這種蛋白，開(kāi)發(fā)潛在的腫瘤藥物。
一個(gè)zui開(kāi)始讓美國(guó)斯克利普斯研究所TSRI的科學(xué)家們感到困惑的現(xiàn)象，zui終被反轉(zhuǎn)為“革命性的進(jìn)展”。
科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，兩種原本明顯的等效蛋白質(zhì)之間存在競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系。猛撲向細(xì)胞結(jié)合位點(diǎn)的蛋白質(zhì)總會(huì)勝出。這類細(xì)胞令研究人員格外關(guān)注，因?yàn)?，它能觸發(fā)癌細(xì)胞的自滅！研究人員希望，未來(lái)的療法可以模仿這種蛋白，開(kāi)發(fā)潛在的腫瘤藥物。
TSRI的研究助理Rebecca Berlow說(shuō)，在分子水平上，這項(xiàng)工作對(duì)病人來(lái)說(shuō)，是有著實(shí)際效益的。
人類細(xì)胞，包括癌細(xì)胞，在缺少攜帶氧氣的血液供給時(shí)（缺氧），能夠激活一組使細(xì)胞進(jìn)入“生存模式”的基因。這一模式的開(kāi)啟取決于一種叫HIF1α的蛋白，當(dāng)HIF1α與一種名為CBP的二級(jí)蛋白的組成部分（稱為TAZ1）結(jié)合時(shí)，細(xì)胞就會(huì)開(kāi)啟“生存模式”。也有負(fù)責(zé)“關(guān)閉”的開(kāi)關(guān)。當(dāng)氧含量重新恢復(fù)正常，細(xì)胞需要關(guān)閉這種“缺氧反應(yīng)”時(shí)，一種叫CITED2的蛋白就會(huì)跳出來(lái)，與TAZ1結(jié)合。
HIF1α和CITED2，被稱作固有無(wú)序蛋白（intrinsically disordered proteins ，IDPs)。它們本身都不會(huì)折疊成穩(wěn)定的形式，一直以一種非結(jié)構(gòu)化的形式存在，隨時(shí)準(zhǔn)備著改變構(gòu)象，將它們自己擠進(jìn)TAZ1的正確結(jié)合位點(diǎn)。
對(duì)TAZ1來(lái)說(shuō)，HIF1α和CITED2有著平等的親和力，科學(xué)家們也沒(méi)有想到，一個(gè)會(huì)比另外一個(gè)的結(jié)合效率高。所以，當(dāng)Rebecca Berlow發(fā)現(xiàn)，在被迫參與競(jìng)爭(zhēng)中，CITED2每次都會(huì)把HIF1α一把推開(kāi)時(shí)，Berlow驚呆了，她的*反應(yīng)是，我怎么把實(shí)驗(yàn)搞砸了？
Berbow說(shuō)，這*違背了我們所知道的平衡。CITED2的舉動(dòng)似乎與熱力學(xué)的原則（系統(tǒng)的無(wú)組織性）相矛盾。很明顯，有干擾！然而，干擾因素是什么？當(dāng)Berlow提出她的發(fā)現(xiàn)時(shí)，TSRI的研究員Peter Wright，Cecil H. Green，Ida M. Green和Jane Dyson都感到困惑。他們決定進(jìn)一步調(diào)查。進(jìn)一步調(diào)查結(jié)果顯示，Berlow的初步調(diào)查結(jié)果沒(méi)錯(cuò)。并且，他們還揭示了一個(gè)新的蛋白質(zhì)競(jìng)爭(zhēng)現(xiàn)象。研究人員發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)的組織性并不是隨機(jī)發(fā)生的。相反CITED2是*個(gè)例子，蛋白質(zhì)可以利用自身的無(wú)序結(jié)構(gòu)，而不是氨基酸或構(gòu)型的親和力，取得結(jié)合優(yōu)先權(quán)。
人類的CITED2通過(guò)形成一個(gè)瞬態(tài)α三元配合物，替代HIF1α與TAZ1結(jié)合，以及通過(guò)它的LPEL 超二級(jí)結(jié)構(gòu)（一個(gè)介于二級(jí)結(jié)構(gòu)和三級(jí)結(jié)構(gòu)之間的狀態(tài)）來(lái)與HIF1α爭(zhēng)奪一個(gè)共同的結(jié)合位點(diǎn)。換言之，CITED2促進(jìn)了TAZ1構(gòu)象的變化，導(dǎo)致促進(jìn)了HIF1α的解離。通過(guò)HIF1α釋放的變構(gòu)增強(qiáng)，CITED2激活一個(gè)高度敏感的負(fù)反饋通路，迅速和有效地減輕“缺氧反應(yīng)”。這個(gè)敏感的調(diào)節(jié)開(kāi)關(guān)，*依賴于這些固有無(wú)序蛋白*的靈活性和結(jié)合特性，很可能是細(xì)胞快速對(duì)環(huán)境做出反應(yīng)的常用策略。
這一發(fā)現(xiàn)可能會(huì)影響未來(lái)的藥物開(kāi)發(fā)，比如癌癥。研究人員解釋說(shuō)，過(guò)去的候選藥物總是試圖阻止HIF1α去接近TAZ1，來(lái)防止癌癥細(xì)胞進(jìn)入“生存模式”，但是結(jié)果并不是很有效。這項(xiàng)新研究表明，通過(guò)模仿自然反應(yīng)，用類CITED2藥物使HIF1α離開(kāi)，似乎更為可行。 Wright說(shuō)，這會(huì)是一個(gè)非常非常有效的開(kāi)關(guān)，你只需要少量的CITED2關(guān)閉“缺氧反應(yīng)”，事實(shí)上，以CITED2的結(jié)合能耐，并沒(méi)有多少HIF1α能把這條通路掰回去了。
接下來(lái)，研究人員計(jì)劃研究CITED2掌控TAZ1結(jié)合位點(diǎn)的詳細(xì)機(jī)制，他們也在尋找CITED2治療其他疾病的治療學(xué)潛能。