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生化與細(xì)胞所等發(fā)現(xiàn)索拉菲尼改善肝纖維化的新機(jī)制
閱讀：561 發(fā)布時(shí)間：2012-6-22011年5月，學(xué)術(shù)刊物Hepatology刊登了中科院上海生命科學(xué)研究院生化與細(xì)胞所丁小燕實(shí)驗(yàn)室的研究成果。該研究發(fā)現(xiàn)索拉菲尼（sorafenib）改善肝纖維化的新機(jī)制。
中國(guó)是“肝病大國(guó)”，肝纖維化作為多種慢性肝病病理發(fā)生過(guò)程的重要特征，一直是肝病研究和治療領(lǐng)域所關(guān)注的重要課題之一。肝纖維化成因復(fù)雜，TGF-b是目前已知zui重要的促肝纖維化因子。肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞在受到損傷和炎癥時(shí)分泌TGF-b，刺激并活化肝星狀細(xì)胞，同時(shí)誘導(dǎo)肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞發(fā)生EMT（epithelial-mesenchymal transition），進(jìn)而形成活化的肌成纖維細(xì)胞，增加膠原等胞外基質(zhì)的合成，從而促進(jìn)纖維化疾病發(fā)生。因此，針對(duì)TGF-b信號(hào)的治療策略為zui終防治肝纖維化提供了可能。
小分子藥物sorafenib是一個(gè)多靶點(diǎn)的激酶抑制劑。2005年，sorafenib作為晚期腎癌的治療藥物，獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)。這是FDA十幾年來(lái)批準(zhǔn)的*個(gè)治療腎癌的藥物，也是*個(gè)口服的多靶點(diǎn)激酶抑制劑。此前，該藥已獲準(zhǔn)在中國(guó)上市使用。研究人員發(fā)現(xiàn)sorafenib具有廣泛的抗腫瘤活性，對(duì)結(jié)腸癌、肝癌、非小細(xì)胞肺癌以及黑色素瘤等都有很好的療效，是目前癌癥臨床治療過(guò)程中廣泛使用的“明星藥物”。
丁小燕實(shí)驗(yàn)室的陳躍磊博士等人在前期研究工作的基礎(chǔ)上，通過(guò)篩選目前應(yīng)用于臨床治療的幾十種小分子藥物，發(fā)現(xiàn)sorafenib等多個(gè)小分子藥物能夠顯著抑制TGF-b信號(hào)，進(jìn)而抑制TGF-b介導(dǎo)的肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞EMT和細(xì)胞凋亡。同時(shí)通過(guò)建立CCl4誘導(dǎo)肝纖維化的小鼠模型，發(fā)現(xiàn)給造模組小鼠喂食一定劑量的sorafenib后，能夠有效減少動(dòng)物體內(nèi)肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞的EMT和細(xì)胞凋亡，進(jìn)而改善和修復(fù)小鼠的肝纖維化癥狀。
這些工作為sorafenib改善肝纖維化提供了一個(gè)新的機(jī)制，同時(shí)也為該藥能否zui終應(yīng)用于器官纖維化的臨床治療提供了理論和實(shí)驗(yàn)上的依據(jù)。
該研究工作與上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院合作完成，并已申報(bào)國(guó)家發(fā)明。該課題的研究得到了國(guó)家科技部973項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金委青年科學(xué)基金項(xiàng)目和中科院上海生科院青年人才領(lǐng)域前沿項(xiàng)目等的經(jīng)費(fèi)支持。