生物藥在治療許多疾病方面顯示出巨大的前景，包括許多曾經(jīng)以為的“不治之癥”。然而，由于生物材料的敏感性，需要專門的研發(fā)和制造過程。

冷凍干燥有助于保持產(chǎn)品的生物活性、結(jié)構(gòu)完整性和同質(zhì)質(zhì)量，對(duì)產(chǎn)品的成功至關(guān)重要。但生物制品冷凍干燥從早期研發(fā)到商業(yè)生產(chǎn)過程中面臨諸多挑戰(zhàn)。生物制品公司該如何應(yīng)對(duì)這些這些挑戰(zhàn)呢？

美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和其他監(jiān)管機(jī)構(gòu)強(qiáng)烈建議采用質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）方法來生產(chǎn)藥物。從事生物制品的公司需要有可靠數(shù)據(jù)和穩(wěn)健流程來提供成功的產(chǎn)品。

LoS—凍干放大化的有效工具

意識(shí)到凍干放大化的內(nèi)在挑戰(zhàn)，為了在生物藥的開發(fā)和生產(chǎn)中實(shí)現(xiàn)*優(yōu)結(jié)果，SP Scientific創(chuàng)建了Line of Sight（LoS）工具。

LoS是一套工具，包含技術(shù)和設(shè)備，可用于研發(fā)和生產(chǎn)的各個(gè)階段，以提高冷凍干燥過程的可控性、高效性、和質(zhì)量一致性。這套PAT技術(shù)內(nèi)置于從小型到大型商用冷凍干燥機(jī)中，為凍干專業(yè)人員提供了一種清晰的、實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)支持的方法。

LoS工具包括一系列凍干設(shè)備，SP Hull LyoStar™4.0冷凍干燥機(jī)，是凍干工藝開發(fā)優(yōu)化的“優(yōu)選工具”。LyoConstellation™系列大型冷凍干燥機(jī)，既滿足工藝開發(fā) ，又符合商業(yè)生產(chǎn)及無菌操作要求。

所有凍干機(jī)均配備先進(jìn)的PAT工具，例如——

# ControLyo®用于晶核控制；

# SMART™用于初級(jí)干燥優(yōu)化；

# LyoFlux® TDLAS蒸汽質(zhì)量流量傳感器，非侵入式檢測(cè)關(guān)鍵產(chǎn)品和過程參數(shù)；

# 無線Tempris®傳感器用于產(chǎn)品溫度測(cè)量。

圍繞這套工具，接下來我們?cè)敿?xì)聊聊這套工具如何解決冷凍干燥從早期研發(fā)到商業(yè)生產(chǎn)過程中的一些問題。

 PAT—提高凍干工藝效率

如前文FDA也提到的，LoS同樣遵循QbD原則，利用過程分析技術(shù)(PAT)，改進(jìn)冷凍干燥過程，監(jiān)測(cè)關(guān)鍵的工藝參數(shù)，并監(jiān)測(cè)其對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。創(chuàng)造一個(gè)佳的設(shè)計(jì)空間，LoS可擴(kuò)展設(shè)計(jì)空間，提高凍干工藝效率。

                        圖1：凍干過程的設(shè)計(jì)空間

SMART™凍干技術(shù)

初級(jí)干燥優(yōu)化工具

SMART™凍干技術(shù)，使用壓力測(cè)溫(MTM)技術(shù)來計(jì)算蛋糕的阻力和冰層表面溫度。AutoMTM允許研究人員運(yùn)行自己的凍干循環(huán)，報(bào)告關(guān)鍵過程和產(chǎn)品參數(shù)。

?通常在一次實(shí)驗(yàn)后即可得出符合要求的凍干循環(huán)，節(jié)省時(shí)間進(jìn)行進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)，以測(cè)試工藝極限。

通過壓力升高測(cè)試數(shù)據(jù)，根據(jù)傳熱和傳質(zhì)方程式，可以計(jì)算：

• 冰層表面溫度

• 干燥層阻力

• 冰層厚度

• 熱量流/質(zhì)量傳輸

根據(jù)檢測(cè)到的數(shù)據(jù)自動(dòng)調(diào)整隔板溫度和真空度，使樣品始終處于目標(biāo)溫度以下。

科學(xué)的凍干周期優(yōu)化，不是嘗試法。替代T型熱電偶的測(cè)試方法，減少/消除了對(duì)熱電偶測(cè)試溫度法的依賴和誤差影響。

MTM 溫度壓力測(cè)試法 — 主動(dòng)智能測(cè)試法，大大縮短了用戶摸索凍干工藝的時(shí)間。

Tempris®傳感器

實(shí)時(shí)準(zhǔn)確的產(chǎn)品溫度測(cè)量

LoS還提供了另一種產(chǎn)品溫度測(cè)量工具——Tempris®傳感器可以在凍干產(chǎn)品的開發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移和生產(chǎn)過程中準(zhǔn)確、實(shí)時(shí)地測(cè)定溫度。

傳統(tǒng)使用熱電偶測(cè)量產(chǎn)品溫度，但熱電偶難以在小瓶中定位，數(shù)據(jù)不可靠，并產(chǎn)生無菌問題。Tempris®傳感器可實(shí)現(xiàn)無線實(shí)時(shí)溫度測(cè)量?？汕鍧?，可滅菌，可加載到RABs或*隔離保護(hù)的系統(tǒng)中。Tempris®傳感器具有更高的成本效率和可重復(fù)性，在整個(gè)生產(chǎn)過程的各個(gè)階段都很實(shí)用。

                           圖2：Tempris®傳感器

LyoFlux®傳感器

精確測(cè)量蒸汽質(zhì)量流量

LyoFlux®傳感器使用可調(diào)諧二極管激光吸收光譜（TDLAS）技術(shù)測(cè)量水蒸氣濃度和流速，得出冰層界面溫度。LyoFlux®只需三次實(shí)驗(yàn)，就可計(jì)算產(chǎn)品的工藝設(shè)計(jì)空間參數(shù)，而傳統(tǒng)上至少需要5次或6次。一次運(yùn)行即可測(cè)定大升華速率，確定設(shè)備性能。確定設(shè)備性能后，可確定小瓶的傳熱系數(shù)Kv。LyoFlux®通過改變腔室壓力和監(jiān)測(cè)各壓力設(shè)定點(diǎn)的升華率，可以在一次測(cè)試中執(zhí)行多個(gè)實(shí)驗(yàn)。

               圖3：TDLAS安裝在Lyostar 3凍干機(jī)中的示意圖

LyoFlux®還可以測(cè)定小瓶冷凍干燥期間的產(chǎn)品阻力。大限度地減少進(jìn)行多組實(shí)驗(yàn)所需的停機(jī)時(shí)間，獲得產(chǎn)品屬性和設(shè)備性能數(shù)據(jù)，用于進(jìn)一步分析設(shè)計(jì)空間。

TDLAS技術(shù)適用于實(shí)驗(yàn)室、中試和生產(chǎn)凍干機(jī)。通過非接觸式的測(cè)定:可判斷主干燥和二次干燥終點(diǎn)，平均產(chǎn)品溫度，平均產(chǎn)品阻力，傳熱系數(shù)Kv及對(duì)凍干機(jī)性能進(jìn)行鑒定。

ControLyo®技術(shù)

冰點(diǎn)的精確控制

成核是一個(gè)隨機(jī)過程，小瓶在不同時(shí)間隨機(jī)成核，導(dǎo)致批次一致性差。SP Scientific ControLyo®技術(shù)利用惰性氣體加壓減壓步驟控制產(chǎn)品腔內(nèi)所有小瓶在較高溫度下瞬時(shí)成核。使過冷度小化，產(chǎn)生大的冰晶體。當(dāng)冰升華時(shí)，大晶體會(huì)產(chǎn)生更大的升華通道，減少干燥阻力，縮短干燥時(shí)間。

研究表明，成核溫度每升高1℃，初級(jí)干燥時(shí)間減少3%。

For every 1 degree increase in nucleation temperature, drying times are reduced by 3%. [1]

Los—實(shí)現(xiàn)從早期開發(fā)到商業(yè)化的平穩(wěn)過渡

無論是在早期開發(fā)階段、臨床階段、中試批次還是商業(yè)化生產(chǎn)，影響產(chǎn)品的關(guān)鍵參數(shù)都是相同的。然而，由于每個(gè)階段的設(shè)備不同，工藝轉(zhuǎn)移往往需要反復(fù)優(yōu)化。

LoS技術(shù)包括用于產(chǎn)品開發(fā)每個(gè)階段的冷凍干燥機(jī)(LyoStar™, LyoConstellation™)，旨在通過可擴(kuò)展的技術(shù)(SMART™, LyoFlux® TDLAS, Tempris®和ControLyo®)，小化這些差異。在產(chǎn)品研發(fā)到生產(chǎn)的各個(gè)過程中使用相同的技術(shù)，可以提供對(duì)產(chǎn)品更全面的理解，大大增加成功的可能性。

參考文獻(xiàn)：

[1]  Searls JA, Carpenter T, Randolph, TW., 2001. The Ice Nucleation  Temperature Determines the Primary Drying Rate of Lyophilization for  Samples Frozen on a Temperature Controlled Shelf. JpharmSci 90: 860-871.