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多數(shù)情況下,微粒體（Microsomes）是指在細(xì)胞勻漿和差速離心過(guò)程中獲得的由破碎的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自我融合形成的近似球形的膜囊泡狀結(jié)構(gòu)，直徑大約100 nm左右,是異質(zhì)性的集合體，它包含內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜和核糖體兩種基本成分，其內(nèi)主要含有細(xì)胞色素P450(Cytochrome P450,簡(jiǎn)稱(chēng)CYP450）)氧化酶，與氧化代謝有關(guān)，是藥物代謝過(guò)程中的關(guān)鍵酶。在體外實(shí)驗(yàn)中,也具有蛋白質(zhì)合成、蛋白質(zhì)糖基化和脂類(lèi)合成等內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的基本功能。

Keywords：Microsomes, CytochromeP450, CYP450, Pharmacokinetics(PK）, Drug Metabolism

圖片1 微粒體 來(lái)源于網(wǎng)絡(luò)

一、藥物代謝的關(guān)鍵器官

藥物代謝是指藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)變化，導(dǎo)致藥物結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，也被稱(chēng)為藥物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化。藥物代謝主要發(fā)生在肝臟（Liver）、腎臟(Kidney)、肺（Lung）、胃(Stomach)、腸(Intestine)道和皮膚(Skin)等部位，而肝臟是藥物代謝的主要部門(mén)，腎臟則是僅次于肝臟的代謝器官。

藥物在肝內(nèi)藥物代謝酶的作用下經(jīng)過(guò)不同程度的結(jié)構(gòu)變化，一般可分為兩個(gè)階段，包含Ⅰ相代謝（Phase Ⅰ Metabolism）和Ⅱ相代謝（Phase Ⅱ Metabolism）反應(yīng)。其中，第一階段為氧化、還原及水解反應(yīng)，產(chǎn)生一系列肝細(xì)胞毒性產(chǎn)物，主要包括親電子基和氧自由基，也稱(chēng)作Ⅰ相反應(yīng)（Phase I Reaction）；第二階段為結(jié)合反應(yīng)，即藥物解毒過(guò)程，也稱(chēng)作Ⅱ相反應(yīng)（（Phase Ⅱ Reaction））。大部分藥物完成代謝后藥理作用減弱或消失，少數(shù)藥物才能發(fā)揮治療作用。作為藥物代謝的主要器官，肝臟代謝約占總代謝量的70%-80%。

除肝臟外，腎臟也是藥物代謝的重要器官之一，約占總代謝量的10%-20%。腎臟可以通過(guò)濾過(guò)和分泌的方式將藥物及其代謝產(chǎn)物排出體外。但是，由于腎臟對(duì)藥物的排泄能力有限，因此一些藥物可能會(huì)在體內(nèi)積累并產(chǎn)生毒性作用。因此，除主要的肝臟、腎臟外，人體內(nèi)腸道中的酶系統(tǒng)及肺部等其他部位也可以影響藥物的吸收和分布。

圖片2 加單氧酶的反應(yīng) 來(lái)源于網(wǎng)絡(luò)

二、藥物代謝器官的關(guān)鍵酶

由上可知藥物在體內(nèi)代謝主要依賴(lài)于肝臟、腎臟、胃腸道及其他器官中多種酶系統(tǒng)的正常運(yùn)作，因此，充分地了解不同器官中富含的酶系有利于更好地研究藥物的代謝過(guò)程。

參與藥物代謝反應(yīng)的酶系通常分為兩類(lèi)：微粒體（Microsomes）酶系和非微粒體酶系。微粒體酶系主要存在于肝細(xì)胞或其他細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的親脂性膜上。肝微粒體中最重要的一族氧化酶是肝微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng)或稱(chēng)單加氧酶(CYP450)，是藥物在體內(nèi)代謝的主要途徑，該類(lèi)酶系氧化反應(yīng)類(lèi)型極為廣泛，大多數(shù)藥物是通過(guò)這類(lèi)酶系進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化的。在催化藥物氧化反應(yīng)過(guò)程中，需要細(xì)胞色素P450(CytochromeP450)、輔酶II、分子氧及Mg2+、黃素蛋白、非血紅素鐵蛋白等參與才能完成。非微粒體酶系又稱(chēng)II型酶，主要包含尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UDP glucuronosyltransferase, UGT）及硫酸轉(zhuǎn)移酶(Sulfotransferase，SULT)等酶系，其中UGT存在于肝臟內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔側(cè)面，因此微粒體中也含有UGT酶系。

除了維持水和電解質(zhì)平衡的生理功能以及排泄內(nèi)源性和外源性物質(zhì)外，腎臟也是一相和二相代謝生物轉(zhuǎn)化的重要器官。腎中的一相代謝酶主要有P450 酶、脫氫酶及各種單加氧酶等，但其含量或活性均明顯低于肝臟藥酶，所以藥物在腎臟中的一相代謝處于次要地位。腎中的藥物代謝酶主要是二相代謝酶，如葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGT）、硫酸轉(zhuǎn)移酶、谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶、N-乙?；负桶被峤Y(jié)合酶等，因此二相代謝在藥物的腎代謝中占據(jù)主要的地位。

此外，腸道作為人體最大的消化器官之一，不僅負(fù)責(zé)吸收營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，還扮演著重要的藥物代謝的角色。在腸道內(nèi)，許多藥物經(jīng)過(guò)一系列的代謝反應(yīng)，被轉(zhuǎn)化為更容易排泄和清除的代謝產(chǎn)物。在這個(gè)過(guò)程中，藥物代謝通常由兩個(gè)途徑進(jìn)行：一是通過(guò)腸道上皮細(xì)胞內(nèi)的代謝酶，二是通過(guò)腸道內(nèi)微生物的參與。其中，前者主要依賴(lài)CYP450酶、UGT酶和脫脂酶等酶系，后者則是通過(guò)微生物參與代謝。

然而，隨著醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，除常規(guī)口服類(lèi)藥物外，吸入型藥物具有吸收快、起效快及避免首過(guò)代謝的特點(diǎn)，近年來(lái)備受關(guān)注。但吸入性制劑藥物通過(guò)肺部給藥，避免了肝臟首過(guò)效應(yīng)，直接作用于肺部組織，通常認(rèn)為應(yīng)當(dāng)考察其在肺部的代謝情況。因此，了解肺部的主要藥物代謝酶對(duì)于吸入型制劑而言至關(guān)重要。肺中含有許多藥物代謝酶，包括P450酶、水解酶、結(jié)合酶、單胺氧化酶、黃素單加氧酶等，其中肺 P450 酶在對(duì)異物的生物轉(zhuǎn)化及吸入的化學(xué)致癌物的失活和肺毒素的解毒方面發(fā)揮了重要的作用。

綜上所述，藥物的體內(nèi)代謝通常經(jīng)由多種器官、多種酶系協(xié)同完成，因此，作為藥物申報(bào)的非臨床早研階段，選擇合適的體外模型對(duì)于了解的藥物的代謝途徑或代謝酶系具有重要意義！

三、藥物的體外代謝模型——微粒體

相較于體內(nèi)代謝研究，體外代謝研究可以減少體內(nèi)因素的干擾，直接觀(guān)察藥物與酶的相互作用過(guò)程，已成為藥物早研階段的首要選擇。藥物體外代謝研究的主要模型一般包括微粒體（Microsomes）、S9（S9 Fraction）、胞質(zhì)液(Cytosol)、組織勻漿(Homogenate)原代細(xì)胞（Primary Cells）等。由于肝臟是藥物的主要代謝場(chǎng)所，肝細(xì)胞及其亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)如肝微粒體、肝S9、肝組織勻漿及肝胞質(zhì)液成為了藥物代謝研究的主要模型。

但微粒體作為細(xì)胞勻漿和差速離心過(guò)程中獲得的由破碎的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自我融合形成的近似球形的膜囊泡狀結(jié)構(gòu)，廣泛存在于肝臟、腎臟、腸道、肺等多個(gè)器官中，且主要為I相細(xì)胞色素CYP450酶和II相酶系如UGT、SULT等，囊括了多種類(lèi)型藥物的不同代謝途徑，因此，選擇合適組織的微粒體是研究不同藥物體外代謝模型！此外，根據(jù)《藥物非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》中指出，”試驗(yàn)動(dòng)物選擇常有小鼠、大鼠、兔、豚鼠、犬、小型豬和猴等，且對(duì)于創(chuàng)新性藥物應(yīng)選用兩種或兩種以上的動(dòng)物，其中一種為嚙齒類(lèi)動(dòng)物；另一種為非嚙齒類(lèi)動(dòng)物。而除了動(dòng)物種屬，非臨床ADME研究也應(yīng)主要采用人源化材料（如：人肝微粒體）”等。因此，合適的多種屬微粒體選擇也是不同藥物研究的關(guān)鍵考察點(diǎn)！

鑒于此，IPHASE作為體外研究生物試劑，成功開(kāi)發(fā)了包含人、猴、犬、大鼠、小鼠等多種屬在內(nèi)的多組織來(lái)源的微粒體產(chǎn)品，為種屬差異研究、代謝穩(wěn)定性研究、P450抑制研究、代謝酶表型研究等多類(lèi)型試驗(yàn)提供豐富的產(chǎn)品選擇，并對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行嚴(yán)格的質(zhì)量控制，以便為客戶(hù)節(jié)省時(shí)間、提高效率，是體外非臨床研究的選擇！

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